阿片類藥物治療鼻咽癌患者放射性口腔黏膜炎疼痛的研究進展

陳嘉榮?阮揚皓?張銀英?李坊銘?鄧利秾?梁素霞?陳國健

【摘要】放射性口腔黏膜炎（ROM）是鼻咽癌放射治療中常見的并發癥，所引起相關表現包括口腔黏膜疼痛、吞咽困難、進食減少以及繼發性感染。其中，ROM引起的疼痛對患者生活質量和治療進程的影響尤甚。因此，合理有效的疼痛管理在臨床工作上尤為重要。近年來，隨著改善癌癥患者生存獲益的臨床試驗開展，關于阿片類藥物治療鼻咽癌患者ROM疼痛的文獻時有報道。該文擬對近年國內外關于鼻咽癌患者ROM疼痛的阿片類藥物鎮痛治療的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】鼻咽癌;阿片類藥物;放射性口腔黏膜炎;癌癥疼痛

Research progress on opioids treatment of pain due to radiation-induced oral mucositis in nasopharyngeal carcinoma patients Chen Jiarong， Ruan Yanghao， Zhang Yinying， Li Fangming， Deng Linong， Liang Suxia， Chen Guojian. Department of Oncology， Jiangmen Central Hospital， Jiangmen 529030，China

Corresponding author， Chen Jiarong， E-mail： garwingchan@ 163. com

【Abstract】Radiation-induced oral mucositis （ROM） is a major complication of radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma patients. The manifestations associated with ROM include oral mucosal pain， anorexia， odynophagia and secondary infections. Specifically， oral mucosal pain exerts extremely adverse impact on the quality of life and treatment process of patients. Therefore， rational and effective management of pain are of great significance. In recent years， clinical trials have been conducted to improve the survival benefit of cancer patients. In addition， application of opioids in treating ROM-induced pain in patients with nasopharyngeal carcinoma has been reported. In this article， research progress on the use of opioids in the treatment of ROM-induced pain in nasopharyngeal carcinoma patients was summarized.

【Key words】Nasopharyngeal carcinoma;Opioids;Radiation-induced oral mucositis;Cancer pain

鼻咽癌是一種起源于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，是我國常見的惡性腫瘤之一，在我國南方地區尤為高發[1]。放射治療是鼻咽癌的主要治療手段。近20年來，經臨床試驗證明，同步放射化學治療對改善局部晚期鼻咽癌患者的無病生存和整體生存均有幫助，并已成為局部晚期鼻咽癌的標準治療方法[2]。

放射性口腔黏膜炎（ROM）是鼻咽癌放射治療中常見的并發癥之一，其發生率與同步化學治療及分割方式相關。其中，由ROM引起的疼痛對患者生存預后和治療進程的影響尤甚，并在很大程度上降低了患者對治療的期望 。因此，在臨床上通過疼痛管理來改善患者的生存獲益頗為重要。癌癥支持治療跨國協會/國際口腔腫瘤學會（MASCC/ISOO）將阿片類藥物作為治療ROM疼痛的推薦或建議藥物[3]。近年來，隨著改善癌癥患者生存獲益的臨床試驗開展，關于阿片類藥物治療鼻咽癌患者ROM疼痛的文獻時有報道。基于此，該文就阿片類藥物在治療ROM疼痛中的療效、安全性和耐受性等方面作一綜述。

一、ROM的發生機制

放射治療所造成的口腔黏膜損傷包括直接損傷機制和間接損傷機制。直接損傷機制是指電離輻射在殺傷癌細胞的同時，不可避免地殃及射野內的正常組織細胞，尤其是口腔黏膜細胞。口腔黏膜最深層的基底細胞是一層具有增殖分化能力的干細胞，對放射線的敏感性高，極易受到放射線的損傷，引起細胞內DNA鏈及染色體斷裂，進而導致細胞周期中斷及細胞凋亡[4]。間接損傷機制是電離輻射引起唾液腺放射性損傷，導致唾液分泌量下降，進而引起口腔內pH、酶、Ig等發生改變，最終導致口腔微生態平衡的破壞[5]。綜上所述，直接和間接機制均可引起口腔黏膜損傷，導致黏膜的局部炎癥性病變以及炎性介質的釋放，進而引發口腔黏膜的炎癥性疼痛。

二、ROM疼痛治療的原則

盡管積極的預防措施（口腔基礎護理、冷凍療法等）在一定程度上能減少ROM的發生，但是ROM的發生率仍高達80%[4]。且在后期，有56%的患者發展為嚴重（3級或4級）的ROM，出現口腔黏膜疼痛、進食受限等相關表現，并誘發不同程度的神經性疼痛[5]。在放射治療的后期，部分患者會出現神經叢及其周圍組織的放射性纖維化。纖維化組織對神經叢產生一定程度的束縛和壓迫，口腔局部活動時易引起牽拉性疼痛。

綜上所述，在臨床上對鼻咽癌患者ROM疼痛的診療過程是一個綜合性考量的過程，既要考量口腔黏膜損傷后的炎癥性疼痛，也要考量神經性疼痛。基于此，在臨床上，WHO癌癥三階梯鎮痛方案已被廣泛應用于鼻咽癌患者ROM疼痛的治療，并在改善患者生存獲益上發揮了重要的作用。

三、常用于治療ROM疼痛的阿片類藥物

阿片類藥物的鎮痛效果確切，且沒有封頂效應，被廣泛用于治療ROM疼痛，MASCC/ISOO亦將阿片類藥物作為治療ROM疼痛的推薦或建議用藥[3]。

弱阿片類藥物作為第二階梯的主要組成部分，如可待因、曲馬多等在臨床上常被用于治療鼻咽癌患者的輕-中度ROM疼痛。但弱阿片類藥物遞增至一定劑量后，增量不增效，此時需要啟用第三階梯藥物。此外，MASCC/ISOO最近制定的臨床指南在一定程度上弱化了第一階梯和第二階梯用藥[3]。同時，有研究者提出使用低劑量強阿片類藥物代替弱阿片類藥物作為中度癌痛或早期疼痛患者一線用藥的建議，這有助于提高鎮痛效果和減少總劑量[6-7]。

強阿片類藥物作為第三階梯的主要組成部分，常用于治療中-重度疼痛，無天花板效應。長效的強阿片類藥物（如緩釋劑型、控釋劑型）可作為背景性給藥，用于治療穩定的背景性疼痛。短效的強阿片類藥物常作為突破性給藥，用于治療發生于背景性疼痛之外的疼痛惡化。基于此，強阿片類藥物被廣泛應用于緩解鼻咽癌患者ROM中-重度疼痛，對改善患者的生存獲益和提高放射治療依從性均有幫助。

1. 嗎 啡

嗎啡是典型的μ-阿片受體激動劑，常作為其他阿片類藥物的對比參照。其優點為用藥劑量小、療效確切且不良反應少。嗎啡即釋片可用于治療爆發性疼痛;嗎啡控釋片鎮痛持續時間達8 ～ 12 h，

常被用于治療持續性劇烈疼痛。MASCC/ISOO建議使用 0.2%的嗎啡漱口水（MO）治療ROM所致的疼痛（證據級別Ⅲ）[3]。Sarvizadeh等[8]對MO和氫氧化鎂鋁、利多卡因及苯海拉明配方漱口水（MG）治療頭頸部腫瘤患者ROM的研究結果顯示，在治療起始階段，2組間的黏膜炎嚴重程度無顯著差異。在治療后第6日，MO組的黏膜炎嚴重程度較MG組明顯減輕（P = 0.045），WHO口腔黏膜炎分級分別為1.71±0.60、2.46±1.26，且MO組患者對治療的滿意度高于MG組（P = 0.008）。

2. 芬太尼

芬太尼是一種合成的阿片類藥物，主要有μ-阿片受體激動劑特性，和κ、δ阿片受體親和力低。芬太尼具有良好的脂溶性，與嗎啡相比，能更快地穿過血腦屏障，迅速起效，鎮痛作用強，效價約為嗎啡的75 ～ 100倍。

芬太尼透皮貼劑是一種具有速率限制的薄膜，以恒定的速率72 h持續釋放芬太尼。其不經胃腸道吸收，避免了肝臟首過效應，生物利用度高（92%），不良反應少。MASCC/ISOO建議使用芬太尼透皮貼劑治療ROM所致疼痛（證據級別Ⅲ）[3]。同時，國外多項研究結果證明了芬太尼透皮貼劑治療頭頸部腫瘤患者ROM疼痛的有效性和安全性，能顯著改善患者的生存質量和提高放射治療依從性[9]。馮惠霞等[10]觀察了芬太尼透皮貼劑治療鼻咽癌ROM疼痛的療效，用藥后疼痛緩解率100%，相關不良反應發生率較低，主要為便秘（5.2%）、惡心嘔吐（10.3%）、頭暈（5.1%），無尿潴留及呼吸抑制者。寧忠華等[11]的研究結果顯示，與NSAID或弱阿片類鎮痛藥相比，在疼痛早期使用芬太尼透皮貼劑治療ROM疼痛的療效更顯著，芬太尼組黏膜疼痛緩解率為91.1%，對照組（NSAID或弱阿片類）黏膜疼痛緩解率為44.1%。

國外一項臨床研究結果顯示，預防性使用芬太尼鼻腔噴霧劑（FPNS）（如用餐前等）對頭頸部腫瘤患者在放射治療或放射化學治療期間的爆發性ROM疼痛有快速且有效的緩解作用，未預防性使用FPNS組黏膜炎爆發性疼痛發作的平均NRS評分為（5.73±1.54）分，經FPNS處理后平均NRS評分下降至（2.25±2.45）分，94.9%的患者對FPNS療效的快速性感到滿意或非常滿意[12]。

3.羥考酮

羥考酮是半合成的純阿片受體激動藥，其藥理作用及作用機制與嗎啡相似。口服吸收迅速（1 h

達最大效應），生物利用度高（60% ～ 87%），效價為嗎啡的1.5 ～ 2倍。鹽酸羥考酮緩釋片特點是起效迅速，其中38%的有效藥量為即釋，可在1 h

內起效;余下62%的藥量持續緩慢地釋放，從而起到持續鎮痛效果。張露等[13]針對鼻咽癌放射化學治療患者發生急性ROM的情況，在對照組常規治療的基礎上，應用鹽酸羥考酮緩釋片替代NSAID進行療效對比。研究結果顯示，使用鹽酸羥考酮緩釋片的實驗組鎮痛總有效率為88.68%，明顯高于對照組的15.09%（P < 0.05），且治療前后體質量變化低于對照組（P < 0.05）。應用羥考酮緩釋片期間僅15.09%的患者出現便秘，5.66%的患者有輕度的惡心頭暈，不良反應少可耐受。因此研究者認為，對鼻咽癌放射化學治療患者應用鹽酸羥考酮緩釋片的鎮痛效果顯著，其藥物不良反應少，可改善患者生活質量及治療依從性。余意等[14]的臨床研究對66 例ROM疼痛患者，予以羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼鎮痛治療，在放射治療的第3 ～ 4周，兩種藥物的療效相當;在第5 ～ 7周，羥考酮組的鎮痛效果略優于芬太尼組，第7周視覺模擬評分法（VAS）評分分別是

（3.59±0.28）分和（4.42±0.33）分，差異有統計學意義（P < 0.05）。羥考酮組的整體生活質量亦略高于芬太尼組，但不良反應發生率高于芬太尼組。此外，國內的一項臨床研究結果顯示，對于鼻咽癌ROM疼痛患者，在中度疼痛早期給予低劑量羥考酮控釋片治療，有助于減少總劑量，且療效更顯著[7]。

4. 美沙酮

美沙酮為人工合成的阿片受體激動藥，主要作用于μ-阿片受體。口服吸收良好，生物利用度高（80%），30 min起效，作用持續時間長（24 ～ 36 h），鎮痛效力與嗎啡相當。Haumann等[15]臨床研究結果指出，使用美沙酮和芬太尼治療ROM疼痛均有滿意的鎮痛效果和良好的耐受性。在5周內，2組的療效相當，在第3周時，美沙酮組NRS評分明顯低于芬太尼組。美沙酮組在第3周和第5周時阿片類物質升級指數較低（1.44 vs. 1.99，P = 0.004;1.50 vs. 2.32，P = 0.013）。美沙酮組和芬太尼組的常見的不良反應是口干癥狀，發生率分別為64%和81%，差異無統計學意義;2組因不良反應停藥的患者分別有5例和2例，差異沒有統計學意義。

5.布托啡諾

布托啡諾為合成的阿片受體激動-拮抗藥，主要通過激動κ受體、部分δ受體而產生鎮痛作用，對μ受體有弱拮抗作用。鎮痛效力為嗎啡的3.5 ～ 7倍。口服吸收良好，但首過效應明顯，生物利用度僅為5% ～ 17%。國內的一項臨床試驗研究結果顯示，酒石酸布托非諾鼻噴劑對ROM疼痛具有較好的鎮痛療效，中度以上的疼痛緩解率為 96.67%，所有患者均未因嚴重的不良反應而停藥，不良反應發生率低且程度輕，主要包括嗜睡、頭昏、胃腸道反應，發生率分別為40.00%、28.33%和18.33%[16]。

6.丁丙諾啡

丁丙諾啡為μ、κ阿片受體激動劑和δ阿片受體拮抗劑。與μ、κ受體親和力強，鎮痛效價為嗎啡的30倍。起效慢，作用持續時間長（6 ～ 8 h）。口服有顯著的首過效應，肌內注射吸收好。Hua等[7]的研究結果表明，丁丙諾啡透皮貼劑對ROM疼痛的治療有較滿意的療效和良好的耐受性。對45例VAS評分> 30分的患者，予以丁丙諾啡透皮貼劑治療，給藥后第2周所有患者的疼痛評分均下降，從治療后第3周至研究結束，所有接受丁丙諾啡治療的患者VAS評分均< 30分，無相關的皮膚反應（皮炎、皮膚干燥等）以及其他不良事件。

四、不良反應與潛在作用

阿片類藥物的常見不良反應包括惡心嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、尿潴留、便秘、中樞神經中毒性反應、耐藥性和成癮性等。有學者提出，對于外周炎癥性疼痛，局部使用阿片類藥物可以避免中樞或全身給藥的不良反應[17]。同時，國外一項研究結果顯示，0.2%的MO能顯著緩解ROM疼痛;不良反應少且程度輕，包括口腔燒灼感、瘙癢等[6]。

關于阿片類藥物的潛在作用亦值得我們關注，這有可能成為用藥選擇的考量因素之一。Cao等[18]發現，低劑量嗎啡可抑制順鉑誘導的鼻咽癌細胞（CNE-2細胞）的凋亡，進而在一定程度上降低順鉑的化學治療效果。此外，另一項研究結果顯示，芬太尼通過抑制Src通路的活化，抑制鼻咽癌細胞侵襲和轉移，對患者的生存獲益有潛在性的幫助[19]。

五、結語與展望

鼻咽癌患者的口腔疼痛包含了黏膜放射性損傷后的炎癥性疼痛和神經性疼痛成分，所以在臨床上常基于WHO癌癥三階梯止痛治療方案，予以阿片類藥物治療。在不同阿片類藥物的療效對比方面，余意等[14]研究結果表明，羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼劑的療效相當;但在患者的不良反應發生率方面，芬太尼組略優于羥考酮組。在不同給藥時間的療效對比方面，國內一項研究結果顯示，與在重度疼痛相比，在中度疼痛早期使用低劑量羥考酮控釋片的療效更顯著，并有助于減少總劑量和提高安全性[7]。在局部用藥的研究方面，多集中于對MO的臨床研究，而少見有關于其他阿片類藥物的局部用藥的研究結果報道。

雖然目前關于阿片類藥物治療ROM疼痛的研究結果常見有報道，但多集中于全身用藥的研究，相對地缺乏對局部用藥的有效性和安全性的研究。同時，局部用藥具有不良反應發生率低、程度輕等優點，更有助于患者的生存獲益。因此，更多的關于局部用藥方案的研究和開發值得期待。

參 考 文 獻

[1] Chen YP， Chan ATC， Le QT， Blanchard P， Sun Y， Ma J. Nasopharyngeal carcinoma. Lancet，2019，394（10192）：64-80.

[2] Colevas AD， Yom SS， Pfister DG， Spencer S， Adelstein D， Adkins D， Brizel DM， Burtness B， Busse PM， Caudell JJ， Cmelak AJ， Eisele DW， Fenton M， Foote RL， Gilbert J， Gillison ML， Haddad RI， Hicks WL， Hitchcock YJ， Jimeno A， Leizman D， Maghami E， Mell LK， Mittal BB， Pinto HA， Ridge JA， Rocco J， Rodriguez CP， Shah JP， Weber RS， Witek M， Worden F， Zhen W， Burns JL， Darlow SD. NCCN guidelines insights： head and neck cancers， version 1.2018. J Natl Compr Canc Netw，2018，16（5）：479-490.

[3] Lalla RV， Bowen J， Barasch A， Elting L， Epstein J， Keefe DM， Mcguire DB， Migliorati C， Nicolatou-Galitis O， Peterson DE， Raber-Durlacher JE， Sonis ST， Elad S，Mucositis Guidelines Leadership Group of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer and International Society of Oral Oncology （MASCC/ISOO）. MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer，2014，120（10）：1453-1461.

[4] Maria OM， Eliopoulos N， Muanza T. Radiation-induced oral mucositis. Front Oncol，2017，7：89.

[5] Richards TM， Hurley T， Grove L， Harrington KJ， Carpenter GH， Proctor GB， Nutting CM. The effect of parotid gland-sparing intensity-modulated radiotherapy on salivary composition， flow rate and xerostomia measures. Oral Dis，2017，23（7）：990-1000.

[6] Bandieri E， Romero M， Ripamonti CI， Artioli F， Sichetti D， Fanizza C， Santini D， Cavanna L， Melotti B， Conte PF， Roila F， Cascinu S， Bruera E， Tognoni G， Luppi M，Early Strong Opioid Treatment Study （ESOT） Investigators. Randomized trial of low-dose morphine versus weak opioids in moderate cancer pain. J Clin Oncol，2016，34（5）：436-442.

[7] Hua X， Chen LM， Zhu Q， Hu W， Lin C， Long ZQ， Wen W， Sun XQ， Lu ZJ， Chen QY， Luo DH， Sun R， Mo HY， Tang LQ， Zhang WW， He ZY， Mai HQ， Lin HX， Guo L. Efficacy of controlled-release oxycodone for reducing pain due to oral mucositis in nasopharyngeal carcinoma patients treated with concurrent chemoradiotherapy： a prospective clinical trial. Support Care Cancer，2019，27（10）：3759-3767.

[8] Sarvizadeh M， Hemati S， Meidani M， Ashouri M， Roayaei M， Shahsanai A. Morphine mouthwash for the management of oral mucositis in patients with head and neck cancer. Adv Biomed Res，2015，4：44.

[9] Giusti R， Bossi P， Mazzotta M， Filetti M， Iacono D， Marchetti P. The use of fentanyl in pain management in head and neck cancer patients： a narrative review. Br J Pain，2018，12（3）：155-162.

[10] 馮惠霞，熊軍義，陳柳，鄭素芬，付江瑜，曾培容. 芬太尼透皮貼劑治療鼻咽癌放療性口腔黏膜炎疼痛的療效觀察及護理. 中國腫瘤外科雜志，2016，8（4）：273-275.

[11] 寧忠華，黃瑾，顧文棟，韋俊，裴紅蕾. 芬太尼貼劑治療放射性黏膜炎性疼痛的臨床研究. 齊齊哈爾醫學院學報，2013，34（17）：2500-2503.

[12] Mazzola R， Ricchetti F， Fiorentino A， Giaj-Levra N， Fersino S， Tebano U， Albanese S， Gori S， Alongi F. Fentanyl pectin nasal spray for painful mucositis in head and neck cancers during intensity-modulated radiation therapy with or without chemotherapy. Clin Transl Oncol，2017，19（5）：593-598.

[13] 張露，劉銘，彭玉龍，陳榮輝，楊平，盤愛兵，鄧惠君. 鹽酸羥考酮緩釋片對急性放射性黏膜炎所致疼痛的應用效果評價. 醫學信息，2019，32（8）：148-150.

[14] 余意，陳冬平，劉錦全，齊斌，梁玉瑩，李銘儀，李洲宇. 羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼對放射性口腔黏膜炎所致疼痛的療效觀察. 國際醫藥衛生導報，2013，19（14）：2109-2112.

[15] Haumann J， van Kuijk S， Geurts JW， Hoebers F， Kremer B， Joosten EA， van den Beuken-van Everdingen MHJ. Methadone versus fentanyl in patients with radiation-induced nociceptive pain with head and neck cancer： a randomized controlled noninferiority trial. Pain Pract，2018，18（3）：331-340.

[16] 曾建倫，彭濟勇，占志強，魯志兵，李媛媛. 酒石酸布托啡諾鼻噴劑治療放射性口腔黏膜炎疼痛的臨床療效觀察. 中國疼痛醫學雜志，2010，16（1）：45-46.

[17] 詹玲，陳濤，王晶，王成雙，王泉. 外周阿片受體研究進展. 中國疼痛醫學雜志，2013，19（5）：289-292.

[18] Cao LH， Li HT， Lin WQ， Tan HY， Xie L， Zhong ZJ， Zhou JH. Morphine， a potential antagonist of cisplatin cytotoxicity， inhibits cisplatin-induced apoptosis and suppression of tumor growth in nasopharyngeal carcinoma xenografts. Sci Rep，2016，6：18706.

[19] 任玲，張光哲，邢承忠. 芬太尼抑制鼻咽癌細胞侵襲轉移的機制研究. 安徽醫藥，2016，20（8）：1593-1596.

（收稿日期：2020-04-10）

（本文編輯：楊江瑜）