互聯(lián)網(wǎng)+實(shí)驗(yàn)課程教學(xué)改革在苯并吡喃衍生物合成的應(yīng)用

張雪芳，林振遠(yuǎn)，林楚元，陳 路

(五邑大學(xué) 生物科技與大健康學(xué)院，廣東 江門 529020)

隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的不斷成熟以及視頻技術(shù)的迅速發(fā)展，當(dāng)下各類教學(xué)視頻以及網(wǎng)課直播平臺出現(xiàn)在各大高校的教學(xué)環(huán)節(jié)。隨著時(shí)代的發(fā)展，各大大中專院校均借助多媒體教室進(jìn)行授課，甚至很多重點(diǎn)初中、小學(xué)也配備了多媒體教室。同時(shí)，教育教學(xué)類APP大量涌現(xiàn)，并迅速得到教師、學(xué)生以及家長的追捧與青睞，互聯(lián)網(wǎng)+實(shí)驗(yàn)課教學(xué)改革不斷引領(lǐng)取代舊有授課模式，以當(dāng)今企業(yè)和研發(fā)需要不斷調(diào)整實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，合理安排課程設(shè)置。目前，多媒體技術(shù)無疑是現(xiàn)代教育研究中所出現(xiàn)的一種新穎授課方式，授課方式以及內(nèi)容將直接影響到學(xué)生的知識掌握程度，使學(xué)生能較容易的理解授課內(nèi)容、掌握所學(xué)知識。近年來，基于問題教學(xué)法、RBL教學(xué)模式、綠色化學(xué)理念的案例教學(xué)法等互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的教學(xué)研究和改革極大的促進(jìn)了高校多媒體技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步[1-3]，我們以互聯(lián)網(wǎng)+實(shí)驗(yàn)類課程教學(xué)改革為基礎(chǔ)，引導(dǎo)學(xué)生課內(nèi)和課外實(shí)驗(yàn)實(shí)踐活動開展，進(jìn)而在其本科生畢業(yè)設(shè)計(jì)以及參與的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目或科研課題中持續(xù)打磨，最終掌握科研項(xiàng)目類科技成果研發(fā)需要的理論和實(shí)踐基礎(chǔ)，對其以后的專業(yè)發(fā)展提供支持。

色烯類化合物也稱苯并吡喃，是一類較為特殊的生物醫(yī)藥分子中間體，由于其重要的藥物和生物學(xué)性質(zhì)，其衍生物廣泛存在于天然產(chǎn)物中，具有血管舒張、抗癌、抗凝等多種作用。苯并吡喃衍生物作為一種含氧六元雜環(huán)的化合物，主要是它的官能團(tuán)種類多而且不同，導(dǎo)致其化學(xué)性質(zhì)存在一定差異，特別是2-氨基-4H-色烯已被應(yīng)用于治療癌癥、銀屑病和類風(fēng)濕等病癥，它們還廣泛用于特殊染料、化妝品和低毒農(nóng)用化學(xué)品添加劑等[4-7]。因此，四氫苯并吡喃的制備因其廣泛的生物、工業(yè)和合成應(yīng)用而受到研究者的關(guān)注，尤其基于合成策略探索不同有機(jī)官能團(tuán)的苯并吡喃醫(yī)藥中間體化合物研究具有重要意義。近些年來，基于可持續(xù)化學(xué)、綠色健康化學(xué)和大健康產(chǎn)業(yè)等學(xué)科的不斷發(fā)展，一些化學(xué)家集中在藥物中間體設(shè)計(jì)及天然產(chǎn)物的合成研究中。目前，針對苯并吡喃這類化合物的研究，有很多文獻(xiàn)報(bào)道了很多策略來制備香豆素以及其衍生物，但研究工作大部分集中在催化劑的篩選和設(shè)計(jì)上，以提高合成的產(chǎn)率和效率。例如，Lu等報(bào)道了在室溫下用PEG-400和水混合溶劑下、不加任何催化劑促進(jìn)的芳香醛類、丙二腈和1,3-環(huán)己二酮類化合物的縮合，以較高產(chǎn)率得到了目標(biāo)分子苯并吡喃。Azizi等用Fe3O4@g-C3N4納米顆粒為可回收催化劑，順利得到了產(chǎn)率較高的苯并吡喃衍生物，還有一些諸如新穎的合成方法如新型離子液體[bmIm]Cl-存在下、球磨法等綠色化學(xué)策略也能得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物[8-10]。截止目前，借助商品化廉價(jià)易得的氯化膽堿作為催化劑促進(jìn)的一鍋法三組分縮合制備吡喃類衍生物還沒有報(bào)道(圖1)。

圖1 氯化膽堿

而且，由于當(dāng)今經(jīng)濟(jì)發(fā)展與環(huán)境保護(hù)的需要、醫(yī)藥中間體化學(xué)品的成本控制以及反應(yīng)進(jìn)程中綠色可持續(xù)化學(xué)的要求，該合成催化方法是使用一類有機(jī)小分子氯化膽堿作為廉價(jià)易得的商品化催化劑，最終催化三組分一鍋法反應(yīng)得到相應(yīng)的吡喃類化學(xué)物作為研究內(nèi)容，該合成方法具有反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物分離簡單環(huán)保、催化劑相對綠色和產(chǎn)率較好等優(yōu)點(diǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)儀器與實(shí)驗(yàn)藥品

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器

天津光學(xué)儀器廠RY-1G型熔點(diǎn)儀，布魯科 Avanc 400 (400MHz)核磁共振儀(氘代二甲亞砜DMSO為溶劑)。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥品

無水乙醇(西隴化工股份有限公司)，芳香醛類(97%，上海麥克林生化科技有限公司)，氯化膽堿(97%，百靈威科技有限公司)，丙二腈(97%，伊諾凱科技有限公司)，5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮(97%，阿拉丁科技有限公司)。

2 實(shí)驗(yàn)操作部分：4-氫苯并吡喃衍生物的合成

在15 mL耐高壓圓柱形反應(yīng)管中依次稱量然后加入1.0 mmol芳香醛、1.0 mmol丙二腈、5,5-二甲基1,3-環(huán)己二酮和2 mol%量的氯化膽堿做為催化劑，一顆直徑8.0 mm的磁力攪拌子然后加入3 mL乙醇水溶液(乙醇∶水=2∶1)，在60℃下磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)進(jìn)程進(jìn)行TLC技術(shù)追蹤，反應(yīng)完畢后使其反應(yīng)混合物倒入50 mL的容量事先準(zhǔn)備好的30 mL冷水，等待半個(gè)小時(shí)靜置沉降，然后使用布氏漏斗抽濾得到粗產(chǎn)品。最后，利用無水乙醇溶劑重結(jié)晶技術(shù)得到產(chǎn)品4a-4h(圖2)。

圖2 四氫苯并吡喃的底物拓展

3 結(jié)果與討論

借助互聯(lián)網(wǎng)+實(shí)驗(yàn)類課程教學(xué)改革的實(shí)施，通過大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計(jì)劃項(xiàng)目作為支撐，學(xué)生在學(xué)習(xí)制作視頻的基礎(chǔ)上不斷深入學(xué)習(xí)具體的實(shí)驗(yàn)操作。最終，在60 ℃下，加入氯化膽堿作為催化劑，借助多組分串聯(lián)反應(yīng)策略促進(jìn)達(dá)米酮(5,5-二甲基-1,3環(huán)己二酮)丙二腈和各類芳香醛類實(shí)現(xiàn)該催化體系的三組分縮合反應(yīng)，能夠在20～60 min時(shí)間內(nèi)完成反應(yīng)，而且得到產(chǎn)率較優(yōu)的4-氫苯并吡喃類化合物目標(biāo)分子，該反應(yīng)催化體系和后處理體系操作簡單，無需TLC分離。同時(shí)，選取其他7種對位吸電子或者供電子取代基的芳香醛拓展該催化體系的普適性。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，供電子基團(tuán)取代的芳香醛作為反應(yīng)物，其產(chǎn)率也保持在70%以上。比較之前其他研究小組報(bào)道的合成方法，該催化體系的建立是一種符合當(dāng)前綠色化學(xué)合成和可持續(xù)化學(xué)合成的新穎方法。最后，該催化體系具有反應(yīng)物以及催化劑廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和和合成簡便等優(yōu)點(diǎn)。

以上8種目標(biāo)產(chǎn)物均為已知化合物，代表化合物表征4a：白色固體，熔點(diǎn)：213～215℃，核磁共振數(shù)據(jù)：1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：7.33 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.15 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.06 (s，2H)，4.18 (s，1H)，2.50 (t，J = 3.0 Hz，3H)，2.27～2.05 (m，2H)，1.02 (s，3H)，0.93 (s，3H)；13C NMR (101 MHz，DMSO-d6) δ：196.6，163.5，159.3，144.6，131.7，129.8，128.9，120.2，112.9，58.5，50.6，35.8，32.5，29.0，27.6。