互聯(lián)網(wǎng)+實驗課程教學改革在苯并吡喃衍生物合成的應用

張雪芳，林振遠，林楚元，陳 路

(五邑大學 生物科技與大健康學院，廣東 江門 529020)

隨著互聯(lián)網(wǎng)技術的不斷成熟以及視頻技術的迅速發(fā)展，當下各類教學視頻以及網(wǎng)課直播平臺出現(xiàn)在各大高校的教學環(huán)節(jié)。隨著時代的發(fā)展，各大大中專院校均借助多媒體教室進行授課，甚至很多重點初中、小學也配備了多媒體教室。同時，教育教學類APP大量涌現(xiàn)，并迅速得到教師、學生以及家長的追捧與青睞，互聯(lián)網(wǎng)+實驗課教學改革不斷引領取代舊有授課模式，以當今企業(yè)和研發(fā)需要不斷調(diào)整實驗內(nèi)容，合理安排課程設置。目前，多媒體技術無疑是現(xiàn)代教育研究中所出現(xiàn)的一種新穎授課方式，授課方式以及內(nèi)容將直接影響到學生的知識掌握程度，使學生能較容易的理解授課內(nèi)容、掌握所學知識。近年來，基于問題教學法、RBL教學模式、綠色化學理念的案例教學法等互聯(lián)網(wǎng)技術的教學研究和改革極大的促進了高校多媒體技術的發(fā)展和進步[1-3]，我們以互聯(lián)網(wǎng)+實驗類課程教學改革為基礎，引導學生課內(nèi)和課外實驗實踐活動開展，進而在其本科生畢業(yè)設計以及參與的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項目或科研課題中持續(xù)打磨，最終掌握科研項目類科技成果研發(fā)需要的理論和實踐基礎，對其以后的專業(yè)發(fā)展提供支持。

色烯類化合物也稱苯并吡喃，是一類較為特殊的生物醫(yī)藥分子中間體，由于其重要的藥物和生物學性質(zhì)，其衍生物廣泛存在于天然產(chǎn)物中，具有血管舒張、抗癌、抗凝等多種作用。苯并吡喃衍生物作為一種含氧六元雜環(huán)的化合物，主要是它的官能團種類多而且不同，導致其化學性質(zhì)存在一定差異，特別是2-氨基-4H-色烯已被應用于治療癌癥、銀屑病和類風濕等病癥，它們還廣泛用于特殊染料、化妝品和低毒農(nóng)用化學品添加劑等[4-7]。因此，四氫苯并吡喃的制備因其廣泛的生物、工業(yè)和合成應用而受到研究者的關注，尤其基于合成策略探索不同有機官能團的苯并吡喃醫(yī)藥中間體化合物研究具有重要意義。近些年來，基于可持續(xù)化學、綠色健康化學和大健康產(chǎn)業(yè)等學科的不斷發(fā)展，一些化學家集中在藥物中間體設計及天然產(chǎn)物的合成研究中。目前，針對苯并吡喃這類化合物的研究，有很多文獻報道了很多策略來制備香豆素以及其衍生物，但研究工作大部分集中在催化劑的篩選和設計上，以提高合成的產(chǎn)率和效率。例如，Lu等報道了在室溫下用PEG-400和水混合溶劑下、不加任何催化劑促進的芳香醛類、丙二腈和1,3-環(huán)己二酮類化合物的縮合，以較高產(chǎn)率得到了目標分子苯并吡喃。Azizi等用Fe3O4@g-C3N4納米顆粒為可回收催化劑，順利得到了產(chǎn)率較高的苯并吡喃衍生物，還有一些諸如新穎的合成方法如新型離子液體[bmIm]Cl-存在下、球磨法等綠色化學策略也能得到相應的目標產(chǎn)物[8-10]。截止目前，借助商品化廉價易得的氯化膽堿作為催化劑促進的一鍋法三組分縮合制備吡喃類衍生物還沒有報道(圖1)。

圖1 氯化膽堿

而且，由于當今經(jīng)濟發(fā)展與環(huán)境保護的需要、醫(yī)藥中間體化學品的成本控制以及反應進程中綠色可持續(xù)化學的要求，該合成催化方法是使用一類有機小分子氯化膽堿作為廉價易得的商品化催化劑，最終催化三組分一鍋法反應得到相應的吡喃類化學物作為研究內(nèi)容，該合成方法具有反應條件溫和、產(chǎn)物分離簡單環(huán)保、催化劑相對綠色和產(chǎn)率較好等優(yōu)點。

1 實驗儀器與實驗藥品

1.1 實驗儀器

天津光學儀器廠RY-1G型熔點儀，布魯科 Avanc 400 (400MHz)核磁共振儀(氘代二甲亞砜DMSO為溶劑)。

1.2 實驗藥品

無水乙醇(西隴化工股份有限公司)，芳香醛類(97%，上海麥克林生化科技有限公司)，氯化膽堿(97%，百靈威科技有限公司)，丙二腈(97%，伊諾凱科技有限公司)，5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮(97%，阿拉丁科技有限公司)。

2 實驗操作部分：4-氫苯并吡喃衍生物的合成

在15 mL耐高壓圓柱形反應管中依次稱量然后加入1.0 mmol芳香醛、1.0 mmol丙二腈、5,5-二甲基1,3-環(huán)己二酮和2 mol%量的氯化膽堿做為催化劑，一顆直徑8.0 mm的磁力攪拌子然后加入3 mL乙醇水溶液(乙醇∶水=2∶1)，在60℃下磁力攪拌進行反應，反應進程進行TLC技術追蹤，反應完畢后使其反應混合物倒入50 mL的容量事先準備好的30 mL冷水，等待半個小時靜置沉降，然后使用布氏漏斗抽濾得到粗產(chǎn)品。最后，利用無水乙醇溶劑重結(jié)晶技術得到產(chǎn)品4a-4h(圖2)。

圖2 四氫苯并吡喃的底物拓展

3 結(jié)果與討論

借助互聯(lián)網(wǎng)+實驗類課程教學改革的實施，通過大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計劃項目作為支撐，學生在學習制作視頻的基礎上不斷深入學習具體的實驗操作。最終，在60 ℃下，加入氯化膽堿作為催化劑，借助多組分串聯(lián)反應策略促進達米酮(5,5-二甲基-1,3環(huán)己二酮)丙二腈和各類芳香醛類實現(xiàn)該催化體系的三組分縮合反應，能夠在20～60 min時間內(nèi)完成反應，而且得到產(chǎn)率較優(yōu)的4-氫苯并吡喃類化合物目標分子，該反應催化體系和后處理體系操作簡單，無需TLC分離。同時，選取其他7種對位吸電子或者供電子取代基的芳香醛拓展該催化體系的普適性。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，供電子基團取代的芳香醛作為反應物，其產(chǎn)率也保持在70%以上。比較之前其他研究小組報道的合成方法，該催化體系的建立是一種符合當前綠色化學合成和可持續(xù)化學合成的新穎方法。最后，該催化體系具有反應物以及催化劑廉價易得、反應條件溫和和合成簡便等優(yōu)點。

以上8種目標產(chǎn)物均為已知化合物，代表化合物表征4a：白色固體，熔點：213～215℃，核磁共振數(shù)據(jù)：1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：7.33 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.15 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.06 (s，2H)，4.18 (s，1H)，2.50 (t，J = 3.0 Hz，3H)，2.27～2.05 (m，2H)，1.02 (s，3H)，0.93 (s，3H)；13C NMR (101 MHz，DMSO-d6) δ：196.6，163.5，159.3，144.6，131.7，129.8，128.9，120.2，112.9，58.5，50.6，35.8，32.5，29.0，27.6。