TAM受體及其信號通路在免疫調節中作用的研究進展

解利紅 王寶軍

[摘要] TAM受體是受體酪氨酸酶的亞家族，包括3個成員Tyro3、Axl和Mertk。其共同配體是生長停滯特異性基因6（Gas6）和蛋白S（ProS1）。TAM受體和配體廣泛表達于哺乳動物免疫、血液、生殖、循環和神經等系統的多種細胞中，具有抑制細胞凋亡、促進細胞增殖和介導細胞黏附、遷移、吞噬凋亡細胞、參與免疫調節等多種生物學功能。TAM受體及其配體在自身免疫性疾病中扮演著重要的角色。

[關鍵詞] TAM受體;特異性基因6;蛋白S;TAM 信號通路;自身免疫性疾病

[中圖分類號] R34? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）07（c）-0034-04

Research progress of TAM receptors and its signaling pathways in immune regulation

XIE Lihong1? ?WANG Baojun2▲

1.Department of Neurology， Baotou Clinical Medical College， Inner Mongolia Medical University， Inner Mongolia Autonomous Region， Baotou? ?014040， China; 2.Department of Neurology， Center Hospital of Baotou， Inner Mongolia Autonomous Region， Baotou? ?014040， China

[Abstract] TAM receptor is a subfamily of receptor tyrosinase， including three members Tyro3， Axl and Mertk. The common ligands of the TAM receptors are growth arrest specific gene 6 （Gas6） and S protein （ProS1）. TAM receptors and ligands are widely expressed in mammalian immune， blood， reproductive， circulatory and nervous systems， and have many biological functions， such as inhibiting cell apoptosis， promoting cell proliferation， mediating cell adhesion， migration， phagocytic apoptotic cells， and participating in immune regulation. TAM receptors andits ligands play an important role in autoimmune diseases.

[Key words] TAM receptor; Specific gene 6; S protein; TAM signal pathways; Autoimmune diseases

Tyro3、Axl和Mertk是TAM家族中的三種酪氨酸激酶受體，可以通過結合其同源配體生長抑制特異性基因6（Gas6）和蛋白S（ProS1）而激活。TAM受體幾乎無所不在，廣泛存在于各種組織中，如眼睛的視網膜色素上皮、男性生殖系統的支持細胞、血小板、血管和神經系統的細胞等。TAM受體亞家族通過配體的自分泌或旁分泌作用方式發揮多種生物學效應，在哺乳動物細胞存活和穩態維持中起著重要作用。TAM通過調節凋亡細胞的吞噬作用，直接抑制炎癥反應，以及自然殺傷細胞的分化，在免疫應答中發揮重要作用。除了調節免疫應答的能力外，這些受體還參與凝血、生殖、糖尿病腎病和中樞神經系統功能。缺失TAM受體的小鼠患有慢性炎癥和自身免疫病等免疫性疾病，這與TAM受體信號通路介導的清除凋亡細胞和抑制天然免疫等作用密切相關。本文綜述了TAM受體的配體、生物學功能及在自身免疫性疾病中的作用。

1 TAM受體及其配體

1.1 TAM受體

TAM是受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）的20個亞家族之一。TAM受體家族成員包括Tyro3、Axl和髓細胞-上皮-生殖酪氨酸激酶（MERTK）。Tyro3、Axl和Mertk基因的表達產物分別稱為Tyro3、Axl和Mer受體酪氨酸激酶。TAM具有單疏水跨膜結構域，由神經細胞黏附分子的胞外配體結合域、跨膜區和有酪氨酸激酶結構域的胞內區組成，所以該家族受體既有黏附分子的特點，又有酪氨酸激酶的活性。與Tyro3比較，Axl與Mer受體在結構上具有較高的相似性，胞外區同源氨基酸占31%～36%，胞內區同源氨基酸占54%～59%[1]。Tyro3、Axl和Mertk TAM是同源的Ⅰ型RTK，它們在激酶域中共享一個保守序列[KW（I/L）和（I/L）ES]，并且具有相似的細胞外結構組織，包括兩個免疫球蛋白樣結構域和兩個纖連蛋白Ⅲ結構域。胞外區的兩個免疫球蛋白樣的結構域和兩個纖維粘連蛋白Ⅲ型（fibronectintype Ⅲ，FN Ⅲ）重復序列連接，能夠與配體結合;胞內區有酪氨酸蛋白激酶結構域，具有酪氨酸蛋白激酶活性，并且具有自磷酸化位點，在細胞信號的跨膜轉導中起作用。單個TAM受體的表達可以在許多細胞類型中發現，但模式不同。Axl在多種組織和器官中表達，包括海馬、小腦[2]、心臟、骨骼肌、肝臟、腎臟、睪丸、大腦、單核細胞、巨噬細胞、血小板、內皮細胞和樹突狀細胞。Mertk在卵巢、前列腺、睪丸、肺、視網膜、腎臟和巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞、巨核細胞和血小板中均有表達。Tyro3在神經系統中最顯著但也在卵巢、睪丸、乳腺、肺、腎、破骨細胞、視網膜、單核/巨噬細胞和血小板中表達[3]。TAM受體活躍的重要細胞類型有抗原呈遞細胞、單核細胞和免疫系統中的自然殺傷細胞骨中破骨細胞、睪丸支持細胞、內皮細胞、血管平滑肌細胞和色素上皮細胞。功能研究顯示，TAM通過調節凋亡細胞的吞噬作用，直接抑制炎癥反應，以及自然殺傷細胞的分化，在免疫應答中發揮重要作用，TAM受體常常上調[4]。

從功能上講，TAM受體是由Gas6或ProS激活的，Gas6或ProS是依賴維生素K的蛋白質，它們作為間接的橋接分子，在凋亡細胞和微泡表面結合外源性磷酸化磷脂酰絲氨酸（PS）。Gas6是在胚胎小鼠NIH3T3成纖維細胞生長停滯的條件下首次發現的一種75 kD維生素K依賴蛋白。Gas6與TAM家族受體酪氨酸激酶結合，然后Gas6 TAM相互作用激活下游信號，產生諸如細胞存活、生長、遷移、增殖、炎癥和癌癥生長等生物學效應[5]。有研究發現：Gas6/TAM信號通路通過增強內皮細胞和白細胞之間的相互作用參與炎癥反應[6]。金黃色葡萄球菌誘導Gas6，進而激活TAM受體激酶通路，該通路與通過SOCS1和SOCS3誘導抑制TLR2和TLR6介導的炎癥通路有關[7]。蛋白S是一種依賴于維生素K的蛋白，由人類的proS1基因和小鼠的proS1基因編碼。蛋白質S由多種細胞類型如肝細胞、內皮細胞、巨核細胞、成骨細胞產生。蛋白S含有氨基葡萄糖酸（GLA）結構域，后面是凝血酶敏感區4個表皮生長因子樣結構域，以羧基結尾-端子（C端子），由2個串聯的最小峰值組成包括性激素結合球蛋白結構域，碳末端區域足以結合TAM受體磷酸化。

1.2 TAM受體在吞噬細胞及自然殺傷細胞中的作用

在吞噬細胞中作用：TAM在專業吞噬細胞（巨噬細胞和樹突狀細胞）上的表達對機體在生理條件下的穩態具有重要作用，目的是清除凋亡細胞，消除阻止自身免疫激活的自體抗原。凋亡細胞吞噬作用（細胞外吞作用）是機體恢復免疫和組織穩態的基本過程，而TAM受體在成人組織的細胞外吞作用中起重要作用[8-9]。在動脈粥樣硬化中，滲出細胞主要由巨噬細胞等專業吞噬細胞協調，巨噬細胞在此過程中表達和激活TAM受體[10]。在自然殺傷細胞中的作用：TAM受體的表達對于正常自然殺傷細胞發育和功能成熟是必要的。在成熟的自然殺傷細胞中，TAM受體會減弱自然殺傷細胞的功能。在殺死癌細胞和病毒感染細胞時，自然殺傷細胞發揮重要作用可直接產生細胞毒性和炎性細胞因子如γ干擾素（IFN-γ）[11]。TAM受體與配體Gas6作用，抑制了自然殺傷細胞功能，在造血細胞中，TAM受體主要由先天免疫系統細胞表達[12]。在抗原呈遞細胞中，TAM受體信號抑制脂多糖（LPS）誘導的細胞分裂（如腫瘤壞死因子-α）的產生。細胞因子受體的激活導致IFN-a/b受體（IFNAR）/信號轉換器和轉錄激活因子1（STAT1）上調Axl[13]。

2 TAM受體在免疫炎癥信號通路

TLR是表達于免疫系統哨點細胞表面的模式識別受體。TLR在前哨細胞（如樹突狀細胞和巨噬細胞）中顯著表達，這些細胞驅動先天免疫反應[14]。TLR的每個變體都能識別與細菌、病毒或真菌相關的保守分子模式。TLR被其配體激活導致受體二聚并與信號轉接器相互作用，導致幾種可能的信號通路的激活和包括Ⅰ型IFNs在內的促炎細胞因子的產生[15]。與許多其他細胞因子一樣，Ⅰ型IFN信號轉導引起的轉錄改變是通過JAK激酶/信號轉導和轉錄激活因子（JAK/STAT）信號轉導發生的。Ⅰ型IFN與Ⅰ型IFN受體（IFNAR）結合，導致受體二聚并通過JAK進行后續磷酸化。STAT與磷酸化的受體結合，然后自身被JAK磷酸化。磷酸化的STAT二聚并進入細胞核，啟動干擾素刺激基因（ISG）的轉錄[16]。TLR的激活和Ⅰ型IFN的信號是動員免疫系統對抗病原體入侵的早期重要步驟。TAM受體已被發現是TLR信號的關鍵調控因子，TAM缺陷小鼠對TLR配體產生了高度的自身免疫性和高反應性AXL通常在低水平表達，在TLR3、TLR4和TLR9的激活下誘導表達[17]。觸發這些TLR刺激Ⅰ型干擾素的釋放，而AXL是響應這種細胞因子而上調的眾多基因之一。AXL與IFNAR形成物理復合物，使負調控的SOCS1和SOCS3蛋白得以表達。TAM受體與IFNAR/STAT1信號盒共同誘導細胞因子信號蛋白（SOCS1）和SOCS3的抗炎抑制因子轉錄，抑制細胞因子受體和TLR信號通路[13]。

3 TAM受體與免疫性疾病的相關性

相關文獻報道：近年來，TAM受體在自身免疫性疾病中扮演著重要的角色。TAM受體在類風濕關節炎中，類風濕性關節炎患者血清中Tyro3水平明顯升高，可溶性Mer水平明顯降低，而可溶性Axl水平與RA患者無差異[18]。TAM和TAM配體的生物學特性使該系統成為一個有前途的候選生物標志物和未來RA的治療靶點[19]。在多發性硬化中發現[20]，無論是慢性活動病變還是慢性不活動病變，在已建立的多發性硬化病變的勻漿中，Mer顯著升高。研究顯示[21]在多發性硬化病灶中，保護性Gas6受體信號轉導異常可能會延長病灶活動。患有多發性硬化癥的個體能夠有效地吞噬紅細胞，但其吞噬人髓磷脂的能力較弱。巨噬細胞表現出低水平的Mertk和Gas6暗示一個缺陷被巨噬細胞吞噬作用的轉化生長因子（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）治療可能恢復吞噬作用和表達的受體和配體。在系統性紅斑狼瘡患者血漿中CD14+單核/巨噬細胞和Mer表達顯著升高。Mertk表達的上調可以作為系統性紅斑狼瘡疾病活動和嚴重程度的生物標志物[22]。循環TAM受體可溶性型（sTyro3、sAxl、sMer）與自身免疫性疾病相關，糖尿病腎臟損傷與全身和尿液中sMer和sTyro3水平升高有關[23]。到目前為止，人類研究主要集中于TAM在系統性紅斑狼瘡中的作用，提示該受體系統的損傷與狼瘡的發展有關，可溶性TAM/配體可能是這種情況下有價值的診斷和/或預后的生物標志物[24]。在認知障礙疾病阿爾茨海默病小鼠模型中研究發現，Axl表達明顯上調[25]。在遺傳性帕金森病的轉基因小鼠模型中，表現出Axl表達增加[25]。Gas6可能是干燥綜合征的一種新的獨立危險因素，可能在涎腺炎癥和功能障礙中發揮作用。可溶性Mer水平升高與SSA/SSB自身抗體的發生及疾病嚴重程度相關。研究發現：TLR5在中度AD患者額葉皮質的上調，還觀察到TAM配體ProS1上調。強調了TLR失調在AD中的作用，提示在中度疾病階段存在免疫抑制反應，并提示TAM信號通路在AD免疫失調中起作用[26]。在多發性硬化中發現，Weinger和同事分析了慢性活動和慢性沉默多發性硬化病變的大腦勻漿，發現膜結合的Mertk、可溶性Axl和Mertk水平升高，與病變中的Gas6水平呈負相關。這些發現間接證實了Gas6、ProS1的保護作用[20]。

4展望

TAM受體功能的多樣性和表達的廣泛性提示其在哺乳動物體內發揮重要的調控作用。目前研究已經明確，TAM受體介導的信號通路參與免疫功能調節和維持免疫反應穩態，但仍有一些關鍵性問題需要解決。TAM受體及其配體在阿爾茨海默病小鼠模型中、遺傳性帕金森病的轉基因小鼠模型中均發揮這重要作用，TAM受體是否在同樣有癡呆表現一氧化碳中毒遲發性腦病中發揮作用？我們是否能夠以TAM作為疾病活動和嚴重程度的生物標志物。在精準醫療時代，識別能夠指導正確患者選擇最佳藥物是必需的。

[參考文獻]

[1]? Graham DK，Bowman GW，Dawson TL，et al. Cloning and developmental expression analysis of the murine c-mer tyrosine kinase [J]. Oncogene，1995，10（12）：2349-2359.

[2]? Ji R，Meng L，Jiang X，et al. TAM Receptors Support Neural Stem Cell Survival，Proliferation and Neuronal Differentiation [J]. PLoS One，2014，9（12）：e115140.

[3]? Pierce AM， Keating AK. TAM receptor tyrosine kinases：Expression，disease and oncogenesis in the central nervous system [J]. Brain Res，2014，1542（Complete）：206-220.

[4]? Van d MJHM，Van d PT，Van VC. TAM receptors，Gas6，and protein S：roles in inflammation and hemostasis [J]. Blood，2014，123（16）：2460-2469.

[5]? Wu G，Ma Z，Hu W，et al. Molecular insights of Gas6/TAM in cancer development and therapy [J]. Cell Death Dis，2017，8（3）：e2700.

[6]? Tjwa M，Bellido-Martin L，Lin Y，et al. Gas6 promotes inflammation by enhancing interactions between endothelial cells，platelets，and leukocytes [J]. Blood，2008，111：4096-4105.

[7]? Zahoor A，Yang Y，Yang C，et al. Gas6 negatively regulates the Staphylococcus aureus-induced inflammatory response via TLR signaling in the mouse mammary gland [J]. J Cell Physiol，2020.

[8]? Henson PM. Cell Removal：Efferocytosis [J]. Annu Rev Cell Dev Biol，2017，33（1）：annurev-cellbio-111315-125315.

[9]? Kasikara C，Kumar S，Kimani S，et al. Phosphatidylserine Sensing by TAM Receptors Regulates AKT-Dependent Chemoresistance and PD-L1 Expression [J]. Mol Cancer Res，2017， 15（6）：753-764.

[10]? Cai B，Thorp EB，Doran AC，et al. MerTK receptor cleavage promotes plaque necrosis and defective resolution in atherosclerosis [J]. J Clin Invest，2017，127（2）：564.

[11]? Freund-Brown J，Chirino L，Kambayashi T. Strategies to enhance NK cell function for the treatment of tumors and infections [J]. Crit Rev Immunol，2018，38（2）：105-130.

[12]? Chirino LM， Kumar S，Okumura M，et al. TAM receptors attenuate murine NK cell responses via E3 ubiquitin ligase Cbl-b [J]. Eur J Immunol，2019，50（1）：48-55.

[13]? Sun B，Qi N，Shang T，et al. Sertoli Cell-Initiated Testicular Innate Immune Response through Toll-Like Receptor-3 Activation Is Negatively Regulated by Tyro3，Axl，and Mer Receptors [J]. Endocrinology，2010，151（6）：2886-2897.

[14]? Rothlin CV，Ghosh S，Zuniga EI，et al. TAM Receptors Are Pleiotropic Inhibitors of the Innate Immune Response [J]. Cell，2007，131（6）：1124-1136.

[15]? Chen JQ，Szodoray P，Zeher M. Toll-Like Receptor Pathways in Autoimmune Diseases [J]. Clin Rev Allergy Immunol，2016，50（1）：1-17.

[16]? Kalliolias GD，Ivashkiv LB. Overview of the biology of type I interferons [J]. Arthritis Res Ther，2010，12Suppl 1（Suppl 1）：S1.

[17]? Greenhalgh CJ，Hilton DJ. Negative regulation of cytokine signaling [J]. Arthritis Res Ther，2005，7（3）：100-110.

[18]? Xu L，Hu F，Zhu H，et al. Soluble TAM receptor tyrosine kinases in rheumatoid arthritis：correlation with disease activity and bone destruction [J]. Clin Exp Immunol，2016，192（1）：95-103.

[19]? Pagani S，Bellan M，Mauro D，et al. New Insights into the Role of Tyro3，Axl and Mer Receptors in Rheumatoid Arthritis [J]. Dis Markers，2020，2020（3）：1-9.

[20]? Weinger JG，Omari KM，Marsden K，et al. Up-Regulation of Soluble Axl and Mer Receptor Tyrosine Kinases Negatively Correlates with Gas6 in Established Multiple Sclerosis Lesions [J]. Am J Pathol，2009，175（1）：283-293.

[21]? Healy LM，Jang JH，Won SY，et al. MerTK-mediated regulation of myelin phagocytosis by macrophages generated from patients with MS [J]. J Neuroinflammation，2017，4（6）：e402.

[22]? Zhu H，Sun X，Zhu L，et al. The Expression and Clinical Significance of Different Forms of Mer Receptor Tyrosine Kinase in Systemic Lupus Erythematosus [J]. J Immunol Res，2014，2014：431896.

[23]? Ochodnicky P，Lattenist L，Ahdi M，et al. Increased Circulating and Urinary Levels of Soluble TAM Receptors in Diabetic Nephropathy [J]. Am J Pathol，2017：S00029440 17300548.

[24]? Cohen PL，Shao WH. Gas6/TAM Receptors in Systemic Lupus Erythematosus [J]. Dis Markers，2019，2019：7838195.

[25]? Fourgeaud L，Través PG，Tufail Y，et al. TAM receptors regulate multiple features of microglial physiology [J]. Nature，2016，532（7598）：240-244.

[26]? Herrera-Rivero M，Santarelli F，Brosseron F，et al. Dysregulation of TLR5 and TAM Ligands in the Alzheimer′s Brain as Contributors to Disease Progression [J]. Mol Neurobiol，2019，56（9）：6539-6550.

（收稿日期：2020-01-13）