吉西他濱在胰腺癌聯合治療方案中的研究進展

石雪英 趙金

[摘要] 胰腺癌是目前惡性程度極高的腫瘤之一，因其發病隱匿，多數患者確診時已發展為晚期，失去手術機會，因此，化療成為晚期胰腺癌主要治療措施。吉西他濱以其作用機制獨特，毒性反應低，與其他化療藥物聯合使用無交叉耐藥等優點成為胰腺癌一線化療藥物。由于吉西他濱單藥療效有限，且存在大劑量使用出現毒副作用和耐藥性等問題，國內外學者不斷探索吉西他濱聯合用藥以及吉西他濱納米載體藥物遞送等技術，以提高胰腺癌患者的生存期和生存質量。

[關鍵詞] 吉西他濱;胰腺癌;聯合化療

[中圖分類號] R453? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）07（c）-0050-04

Research progress of Gemcitabine in combined therapy of pancreatic cancer

SHI Xueying? ?ZHAO Jin

Department of General Surgery， Baogang Hospital of Inner Mongolia， Inner Mongolia Autonomous Region， Baotou? ?014010， China

[Abstract] Pancreatic cancer is one of the most aggressive tumors at present. Because of its occult incidence， most patients have been diagnosed as advanced stage and lost the opportunity of operation. Therefore， chemotherapy has become the main treatment for advanced pancreatic cancer. Gemcitabine has become the first-line chemotherapy drug for pancreatic cancer because of its unique mechanism， low toxicity， and no cross resistance when combined with other chemotherapy drugs. Due to the limited efficacy of Gemcitabine alone， and the problems of large dose use of side effects and drug resistance， domestic and foreign scholars continue to explore the combination of Gemcitabine and Gemcitabine nano carrier drug delivery technology for improving the survival period and quality of life of patients with pancreatic cancer.

[Key words] Gemcitabine; Pancreatic cancer; Combined chemotherapy

胰腺癌是目前惡性程度極高的腫瘤之一，位居世界癌癥相關死亡第四位，目前最佳的治療手段是手術切除、化療和放療輔助治療，然而因其發病隱匿，發展速度快，80%以上患者就診時已發展為晚期，手術預后不理想或失去手術價值，因此更多的研究者把重心集中在化療藥物開發、聯合應用方案和抗耐藥性的研究上。吉西他濱作為癌癥一線化療藥物，在胰腺癌治療方案中被廣泛應用，療效優于其他化療藥物，備受腫瘤研究者關注。

1 吉西他濱結構及作用機制

吉西他濱是近年來人工合成的嘧啶核苷衍生物，屬于二氟核苷類抗代謝水溶性藥物，分子式為C9H11F2N3O4（圖1），吉西他濱的主要作用機制是誘導DNA損傷和抑制DNA合成。吉西他濱作為前體藥物進入細胞后經過兩次磷酸化，其代謝產物二磷酸鹽和三磷酸鹽在細胞內積聚并競爭性滲入DNA雙鏈，且主要作用于G1/S期，抑制DNA復制，而DNA合成所需的DNA解旋酶繼續向前解旋，導致雙鏈DNA變成單鏈DNA，單鏈DNA失去保護引起DNA損傷，最終導致細胞死亡（圖2）。同時吉西他濱代謝產物可抑制核苷酸還原酶，降低細胞內脫氧核苷三磷酸酯生成，此外代謝產物還可抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，使細胞內代謝物降解降低，達到抗腫瘤的目的，對多種實體瘤均有效[1-2]。因其作用機制獨特、毒性反應低、與其他化療藥物聯合使用無交叉耐藥性且毒副作用無累加等特點，成為20世紀90年代末多種惡性腫瘤輔助化療方案的金標準藥物[3]。

2 吉西他濱在胰腺癌治療中的研究進展

2.1 吉西他濱在胰腺癌治療中的優勢和不足

吉西他濱是由美國Lily公司在1983年研發，1996年美國食品藥品管理局批準該藥投入臨床使用，1999年正式進入中國，目前是許多實體瘤如非小細胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌等一線化療藥物。由于吉西他濱在腫瘤治療中效果優于其他種類的化療藥，近30年來，吉西他濱逐漸成為國內外腫瘤研究學者關注的熱點。1990年，Lilly研究實驗室Hertel LW報道吉西他濱對各種惡性腫瘤均有療效，是惡性腫瘤治療的優選藥物;1997年美國癌癥治療中心Burris在臨床研究中比較吉西他濱與傳統化療藥5-氟尿嘧啶（5-Fu）對胰腺癌治療效果發現，臨床受益率（包括體力狀況上升、體重增加、疼痛減輕）分別是23.8%和4.8%，中位生存期分別為5.65個月和4.41個月，中位無進展生存期分別為2.33個月和0.92個月，1年生存期分別為18%和2%[4]。鑒于吉西他濱治療晚期胰腺癌優勢明顯，美國食品藥品管理局批準吉西他濱作為胰腺癌的一線化療用藥。

3 吉西他濱在胰腺癌術前新輔助治療（NAT）中的應用

吉西他濱不僅在非手術治療中發揮重要作用，而且在目前越來越被國際重視的NAT中至關重要。業內研究者普遍認為胰腺癌術前NAT主要有以下作用[23]：①控制腫瘤發展速度，縮小瘤荷，提高手術切除成功率;②通過評估術前化療效果，預測患者手術結果，對術后預后可能極差的患者停止手術治療方案;③降低腫瘤發展期，提高手術治療的機會[24]。美國國家腫瘤數據回顧性分析（2004—2012年非轉移性胰腺癌手術治療）發現，在Ⅲ期胰腺癌中，基于吉西他濱聯合化療的術前新輔助治療可明顯改善中位生存期[25]。吉西他濱聯合順鉑的新輔助化療可改善患者的生活質量和營養狀態，患者的無瘤生存期及總生存期均良好。2014年，一項美國癌癥中心的前瞻性研究發現，應用吉西他濱聯合奧沙利鉑作為新輔助化療方案，38例可切除胰腺癌患者的中位生存期達30.6個月[13]。日本東北大學的臨床研究發現，吉西他濱聯合替吉奧口服，中位生存期達34.7個月[24]。胰腺癌NAT化療方案不斷優化改良，尋找高等級循證醫學證據和最佳治療方案，到目前為止吉西他濱在多數NAT方案中發揮重要作用。

4 應用前景展望

吉西他濱自問世以來，由于其良好的廣譜抗癌作用成為癌癥治療的一線藥物，特別是對化療不敏感的晚期和轉移性胰腺癌效果較好，備受癌癥治療者的青睞和關注。在臨床實踐研究中不斷優化治療方案，從最初的單藥治療到聯合治療方案，癌癥術前NAT，再到研發吉西他濱共載制劑，不斷推動胰腺癌的治療進程，提高胰腺癌患者生存時間和生存質量。相信不久的將來一定會開發出毒性低、治療效果好、半衰期長的吉西他濱合成制劑，在抗癌一線發揮更好的作用。特別是近年來正在研究的Gem納米共載技術將不斷克服其毒性作用，勢必為胰腺癌患者帶來更加安全有效的治療方案。

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（收稿日期：2019-12-03）