調強放療對Ⅰa-Ⅱb期宮頸癌患者骨盆低劑量區照射劑量限制臨床價值分析

何麗琳 宋銳

宮頸癌為臨床較為常見惡性腫瘤，近些年來，隨著人們飲食習慣與生活方式的改變，臨床宮頸癌患者逐年升高，且表現出低齡化趨勢。當前，臨床對宮頸癌治療一般為手術和放、化療或者聯合治療[1-2]。相關研究已經驗證調強放療可顯著降低患者骨髓、膀胱、直腸及小腸內劑量分布，并且調強行盆腔放療比傳統放療可有效減少患者慢性、急性胃腸道毒性，調強方療時患者骨髓照射劑量下降，故患者相關血液學毒性可得到改善。既往研究表明同步放化療時候患者血液血毒性和骨盆活性骨髓所接收20 Gy、10 Gy體積有聯系，當前前期宮頸癌手術后輔助放療方法為調強放療為主體外放療法[3-4]。因此，本文通過分析宮頸癌手術后骨盆低劑量區域照射體積和調強放療引起血液學毒性聯系狀況，探究骨盆低劑量區域所受照射劑量限制狀況。

對象與方法

1.研究對象：回顧性分析2014年1月—2017年12月間在本院行宮頸癌根治手術后行放療患者230例，均由術后病理確診，其中行調強放療患者136例，患者年齡在31～68歲間，平均(48.10±8.67)歲，平均BMI(23.18±3.17)kg/m2，臨床FIGO分期中，7例為Ⅰa期，59例為Ⅰb期，50例為Ⅱa期，20例為Ⅱb期，63例患者行輔助化療(d1+順鉑25 mg/m2，ivgtt,d1-3，紫杉醇135 mg/m2，ivgtt)，48例放療總劑量低于45Gy。94例行普通放療，患者年齡為32～69歲，平均(49.27±7.74)歲，平均BMI(22.96±3.18)kg/m2，臨床FIGO分期中，6例Ⅰa期，53例為Ⅰb期，30例為Ⅱa期，5例為Ⅱb期，靜脈滴注順鉑(25 mg/m2)；兩組患者年齡、FIGO分期等臨床資料狀況差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。患者及家屬知情并簽署同意書。

2.納入標準：(1)盆腔沒有放療史，患者手術后沒有嚴重并發癥；(2)手術后進行單純調強放療，可以完成整個治療過程；(3)卡氏(Karnofsky，KPS)評分高于70分。

3.排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)合并造血系統、心腦血管、腎及肝等原發性疾病；(3)在調強放療期間因不同原因沒有完成整個治療過程。

4.研究方法：調強放療患者：(1)放療方式及設備。采用美國Varian 600C/D型6MV-X線直線加速器行體外照射。(2)放療定位。①體膜制作，患者仰臥在固定架適配器，體架兩側刻度激光線讀要一致，確保患者身體居中，手放于胸前。將熱塑網罩取出，體膜覆蓋在患者腹盆位置，確保體膜貼緊身體。體膜冷卻以后激光束十字線移到到患者髖關節層面網罩內，模擬激光定位系統于患者體表上把三個交點標記出，CT掃描中心采用紅色記號標出。②CT模擬定位，20 ml 76%泛影葡胺稀釋在1 000ml溫水內，患者在CT掃描前2 h口服，掃描前1 h叮囑患者憋尿確保膀胱充盈。選取仰臥位置，使用Toshiba Aquicion 16排螺旋CT掃描，標志物放置在患者陰道內以明確陰道殘端所在位置。掃描范圍從第二腰椎上沿到坐骨結節下5 cm處，掃描間隔和層厚都是5 mm，掃描后圖像傳至Pinnacle系統內。(3)勾畫靶區和危及器官。依據國際輻射單位和測量委員會內62號報告準則，使用荷蘭Philips ADAC Pinnacle3 9.0治療系統進行危及器官和靶區的勾畫。靶區包含危及器官(organ at risk，OAR)、計劃靶區體積(planned target volume，PTV)和臨床靶區體積(clinical target volume，CTV)，其中患者術后盆腔CTV包含盆腔淋巴引流區、陰道上端1/2與殘端、陰道旁軟組織、子宮和宮頸，下界是陰道標記下方3 cm，上界是髂血管分叉上端5 mm，陰道下1/3被腫瘤侵犯者還包含全陰道。PTV是CTV邊界于三維分別外擴0.5 cm。OAR為兩側股骨頭、小腸、骨髓、膀胱及直腸，骨髓包含股骨上段、第五腰椎、兩側股骨頭、骶椎、恥骨、兩側髂骨及坐骨；小腸包含造影劑所顯示腸管和周邊腸系膜組織股骨頭右、左兩側都勾畫(包含股骨頸)；膀胱包含充盈下整個膀胱；直腸下界到肛門，上界到直乙交界位置。(4)設計治療計劃和評價。依據危及器官限制劑量和靶體積劑量來設置放射野和權重。其中PTV的總劑量在40至50 Gy間，分次劑量是1.8至2.0 Gy/次。同時6MV X線作為射線，98%PTV進行95%的處方劑量，95%PTV進行100%的處方劑量。熱點劑量都不超過處方劑量110%，使用逆向原理，5野行等中心照射，關注危及器官都無劑量熱點。危及器官受照射劑量的限制為：兩側股骨頭V30低于25%，直腸V45低于40%，骨盆V40低于30%，小腸V45低于20%，膀肌V45低于30%。(5)使用電子射野影像系統(electronic portal imaging device，EPID)對等中心點位置進行校準，三維空間內不同移動范圍低于5 mm。患者均在Pinnacle3治療計劃系統來進行，計量體積直方圖獲得骨盆低劑量區V20、V10及V5受照劑量，評價骨盆骨髓V20、V10及V5。

普通放療患者：定位方法、體位和調強放療患者一致，采用前后對穿四野照射技術方法，劑量5 000 cGy/25f，后裝治療法和調強放療患者相同，劑量為600 cGy/f，腔內3次+敷貼3次。

依據放射治療腫瘤學組織(radiation therapy oncology group，RTOG)分級準則對兩組患者放療中發生血液學毒性反應進行評價。

結果

1.兩組患者放療后急性血液學毒性狀況比較：調強放療患者發生3級、4級白細胞降低，3級、4級淋巴細胞降低，1～4級血小板降低，2～4級貧血，3級、4級中性粒細胞降低比例均低于普通放療患者，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者放療后急性血液學毒性狀況比較[n(%)]

2.調強放療患者骨盆低劑量照射區的體積和血液學毒性聯系狀況：貧血及血小板降低和骨盆低劑量區V5、V10、V20照射體積沒有相關性(P>0.05)，淋巴細胞降低、中性粒細胞降低及白細胞降低和骨盆低劑量區V5、V10、V20照射體積均有相關性(P<0.05)，見表2。

表2 調強放療患者骨盆低劑量照射區的體積和血液學毒性聯系狀況對比

3.調強放療患者淋巴細胞降低、中性粒細胞降低及白細胞降低多因素分析：Logistic回歸分析顯示，是否化療、V10及V20為出現2級及以上白細胞降低獨立危險因素(P<0.05)，V10及V20為出現2級及以上中性粒細胞降低獨立危險因素(P<0.05)，V10為出現3級及以上淋巴細胞降低獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 調強放療患者淋巴細胞降低、中性粒細胞降低及白細胞降低多因素分析

討論

已有研究證實調強放療期間對機體正常組織限量保護優勢，且引發患者急性骨髓抑制主要因素為骨髓低劑量照射，若骨盆低劑量區V10高于90%，則2級以上中性粒細胞降低發生率是32.0%，若V10低于90%則發生率是5.6%[5-7]。本文研究不但驗證了骨盆骨髓照射體積和患者放化療時急性血液學毒性間聯系情況，還有力證實了骨盆V10和V20為急性血液學毒性預測因子這一假設。

近些年來，臨床放療已從傳統箱式照射發展成調強放療，本文研究顯示，調強放療患者發生白細胞降低、淋巴細胞降低、血小板降低、貧血及中性粒細胞降低程度均低于普通放療患者，差異有統計學意義，說明臨床同樣靶區劑量下，調強放療可降低放療中照射器官與組織受照劑量和照射體積，降低放療并發癥。

另外，控制V20低于73%、V10低于86%為降低調強放療患者2級及以上白細胞降低發生率，控制V10低于80%則可降低患者3級及以上淋巴細胞減低，控制V20低于73%、V10低于88%則可降低患者2級及以上中性粒細胞降低。在相關多項研究基礎上提出患者急性血液學毒性是由于骨盆照射所造成的假設，臨床研究也已驗證骨髓造血干細胞高敏感性[8-9]。這些干細胞被損壞是造成骨髓抑制主要因素，當前已知會造成骨盆骨髓慢性、急性反射學與病理學改變為射線照射，另外，在患者進行放射治療時所引發組織受損則在于體積與劑量因素。調強放療可以使血液學毒性降低，患者對于化療耐受性提升，進而可有效控制對患者病情發展[10-13]。本文研究顯示，患者在調強放療中出現2級以上淋巴細胞降低、中性粒細胞降低及白細胞降低概率分別為69.12%、22.79%、24.26%。相關研究顯示，患者在進行周期更多化療時，其總生存率與無進展生存率都會提升，并且化療周期較少患者中出現遠處轉移宮頸癌者更多，而骨髓抑制是造成患者停止化療或者錯過化療主要因素。本文研究顯示，V10為影響淋巴細胞降低獨立因素，V20及V10為影響中性粒細胞降低獨立因素，化療和骨盆V20、V10為影響白細胞降低獨立因素。相關臨床研究已證實化療結合放療對控制患者病情發展更有效，而高血液學毒性則為限制因素。高度適形技術則有降低周邊正常組織劑量與提升腫瘤靶區劑量特征，而IMRT技術使用則為使患者骨盆骨髓輻射劑量降低來減輕其血液學毒性的有效策略[14-16]。

綜上所述，宮頸癌根治手術后行調強放療者其血液毒性發生率低于普通放療，對骨盆低劑量區V10及V20照射體積進行限制，可降低患者血液學毒性發生率。