替格瑞洛致呼吸困難分析

王云龍，向在永

(南陽市第一人民醫院 藥學部，河南 南陽 473000)

替格瑞洛是強效可逆性ADP-P2Y12受體拮抗劑，主要被用于急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的治療[1]。與傳統的抗血小板藥物氯吡格雷相比，替格瑞洛起效較為迅速，對血小板的抑制作用強，是不耐受氯吡格雷患者的首選藥物[2]。但是，相關研究顯示，服用替格瑞洛致呼吸困難的發生率相對較高，替格瑞洛Ⅱ期臨床試驗DISPERSE以及DISPERSE-2的結果顯示替格瑞洛致呼吸困難的發生率為10%～20%[3-4]。替格瑞洛致呼吸困難識別困難，易造成誤診誤治[5]。因此，總結該類不良反應的發生發展特點有助于臨床及時排查、發現及救治呼吸困難患者。現將2016年7月1日至2019年6月30日南陽市第一人民醫院發現的41例替格瑞洛致呼吸困難的住院患者的病歷資料匯總如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2016年7月1日至2019年6月30日南陽市第一人民醫院收治的471例使用替格瑞洛的住院患者的臨床資料。

1.2 資料來源通過醫院合理用藥系統(PASS)獲取使用替格瑞洛的患者病歷號。通過醫院信息系統(HIS)，調取使用替格瑞洛的患者的電子病歷資料，獲取相關的數據資料。

1.3 收集資料替格瑞洛所致呼吸困難的發生率，患者的一般情況，呼吸困難的出現、緩解時間，針對呼吸困難的治療措施。參照WHO對亞洲人群體質量指數(body mass index，BMI)的分類標準，將使用替格瑞洛后出現呼吸困難的患者分為低BMI組(BMI<18.5 kg·m-2)、正常BMI組(BMI 18.5～24.9 kg·m-2)、高BMI組(BMI>24.9 kg·m-2)，分析替格瑞洛所致呼吸困難與BMI的關系。

1.4 統計學方法采用Excel 2010匯總基礎數據，采用SPSS 17.0統計軟件處理數據。計數資料用頻數和率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 替格瑞洛所致呼吸困難的發生情況在471例患者中，替格瑞洛所致呼吸困難的發生率為8.70%(41/471)。2016年7月1日至2017年6月30日、2017年7月1日至2018年6月30日、2018年7月1日至2019年6月30日替格瑞洛所致呼吸困難的發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.322，P=0.851>0.05)。見表1。隨著年齡的增長，替格瑞洛所致呼吸困難的發生率呈上升趨勢。替格瑞洛所致不同年齡段患者呼吸困難的發生率比較，差異無統計學意義(χ2=1.066，P=0.900)。見表2。替格瑞洛所致男性患者呼吸困難的發生率[8.87%(22/248)]與女性患者[8.52%(19/223)]比較，差異無統計學意義(χ2=0.018，P=0.893)。

表1 替格瑞洛所致呼吸困難的發生情況(n，%)

表2 替格瑞洛致各年齡段患者呼吸困難的發生情況(n，%)

2.2 替格瑞洛所致呼吸困難的發生時間多數患者首次服用替格瑞洛后3 d內發生呼吸困難。90.24%的呼吸困難發生于首次服用替格瑞洛后7 d內，首次用藥7 d后發生呼吸困難的患者<10.00%。見表3。

表3 替格瑞洛所致呼吸困難發生時間分布(n，%)

2.3 替格瑞洛所致呼吸困難的緩解時間發生呼吸困難后，70.73%患者經過治療在12 h內緩解，但部分患者(9.76%)癥狀在48 h內無緩解。見表4。

表4 替格瑞洛所致呼吸困難的緩解時間分布(n，%)

2.4 替格瑞洛所致呼吸困難與患者BMI的關系3組替格瑞洛所致呼吸困難發生率比較，差異無統計學意義(χ2=3.523，P=0.172)。見表5。

表5 替格瑞洛所致呼吸困難與患者BMI的關系(n，%)

2.5 治療和轉歸對出現呼吸困難的患者，主要通過吸氧、對癥治療(激素、呼吸興奮劑、平喘劑)等進行處理。在41例患者中，有2例患者(均伴有重癥肺部基礎疾病)最終因呼吸困難較重無法使用替格瑞洛，余患者均繼續使用替格瑞洛治療。

3 討論

由相關研究結果[6]和替格瑞洛藥物說明書可知，呼吸困難是替格瑞洛常見的不良反應之一，替格瑞洛較高的呼吸困難發生率與新發或惡化的心肺疾病無關，該藥對肺功能無影響。替格瑞洛致呼吸困難的藥理學機制目前尚未明確。對替格瑞洛所致呼吸困難尚無較好的預防、檢測、判斷和治療措施。有資料顯示替格瑞洛所致呼吸困難的典型臨床特點有：(1)呼吸困難發生在用藥以后，既往無類似癥狀發生；(2)呼吸困難不伴有哮喘、端坐呼吸、夜間陣發性呼吸困難、胸痛及胸部緊縮感等；(3)呼吸困難多數發生在安靜時，與活動無關，不影響患者的運動耐量；(4)心、肺查體和檢查多數無異常[7]。

本研究統計顯示替格瑞洛致呼吸困難的發生率為8.70%，與張怡等[8]研究結果相似，但低于替格瑞洛上市前臨床試驗結果，可能與臨床用藥過程中的觀察和記錄通常沒有藥物臨床試驗精細有關。男性和女性患者使用替格瑞洛后呼吸困難發生率基本相似(8.87%和8.52%)。隨著患者年齡的增長，替格瑞洛所致呼吸困難的發生率有升高的傾向但不同年齡段呼吸困難發生率無明顯差異，這可能與本研究樣本量少有關，需擴大樣本量進一步驗證。70%以上的患者呼吸困難的發生時間在使用替格瑞洛后3 d內，提示臨床醫務人員在患者初次使用替格瑞洛后的3 d內應特別注意可能發生呼吸困難并及時處理。替格瑞洛導致患者出現呼吸困難后，多數患者經支持治療在12 h內緩解，少數患者超過48 h未緩解。這提示多數因替格瑞洛所致的呼吸困難可以在短時間內緩解，但部分患者可能因個體差異需要通過停藥或更加積極的治療后才能緩解。

本研究通過對不同BMI患者使用替格瑞洛后呼吸困難的發生率進行分析，發現使用替格瑞洛后發生呼吸困難與否與患者BMI無明顯關系。可能的原因有以下幾點：(1)BMI反映的是患者的整體情況；(2)替格瑞洛所致呼吸困難與體內藥物濃度無關；(3)替格瑞洛生物利用度約為36%，攝食高脂肪食物可使替格瑞洛生物利用度提高[9]，無法獲得患者使用替格瑞洛后的生物利用度情況。可能需要通過監測替格瑞洛的血藥濃度才能解釋上述問題。

替格瑞洛致呼吸困難的發生率相對較高。這種不良反應多為一過性，多數患者接受對癥處理后可緩解且無需停藥。本文統計中出現的2例因呼吸困難停藥的患者，主要原因是伴有較重的肺部基礎疾病，其呼吸困難與肺部基礎疾病的進展存在一定的關系。由于臨床中存在呼吸困難緩解時間長、預后不佳而影響藥物正常使用的情況，故醫務人員在使用替格瑞洛時仍應注意監測此類情況，確保臨床用藥安全。