不同疫苗覆蓋場景下上海市和浙江省手足口病發病負擔預測的動力學模型

李藝璇 王 岳 王偉炳 陸一涵

（復旦大學公共衛生學院流行病學教研室 上海 200032）

手足口病是一種常見的傳染病，主要由多種腸道病毒引起。感染通常發生于5 歲以下、尤其是3歲以下的兒童［1］。手足口病一年四季均可發生，但夏季和秋季發病率較高［2］。導致手足口病的腸道病毒有20 多種，其中以腸道病毒71 型（EV-A71）和柯薩奇病毒A16 型（CV-A16）最為常見。中國大陸70%的重癥手足口病病例和90%的手足口病相關死亡病例由EV-A71 型所引起。

手足口病已成為我國嚴重的公共衛生問題。自2007 年以來，我國手足口病發病率不斷上升并伴有嚴重疫情［3］，其中上海［4］和浙江［5］的疫情也比較嚴重。鑒于手足口病的廣泛傳播和潛在嚴重性，中國和其他國家通過動態模型來解釋手足口病傳播動態并進行公共衛生干預措施。此前，Chuo 等［6］建立了一個簡單的確定性易感-感染-恢復（SIR）模型來預測馬來西亞沙撈越發生手足口病期間的感染人數。Yang 等［7］使用SEIR 模型，根據手足口病的潛伏期增加一個倉室表示暴露人群（E）。通過在SEIR 模型中加入隔離室（Q），建立SEIQR 模型模擬手足口病傳播，發現隔離是手足口病防護的最佳策略［8］。但是這些模型未考慮接種疫苗的因素，目前也沒有針對上海市和浙江省手足口病動力學模型的研究。

手足口病臨床上無特效藥物，主要防治措施為隔離傳染源和切斷傳播途徑。預防EV-A71 所致手足口病最好的方法就是接種疫苗。目前中國大陸的三家生產商已完成EV-A71 疫苗的三期臨床試驗，并于2015 年12 月獲得了中國食品藥品監督管理局的批準。共有3 種單價EV-A71 疫苗獲得了許可，而兩價EV-A71/CV-A16 疫苗也在開發中。目前還需要更多的研究來評估這些不同疫苗在中國和其他地區預防手足口病暴發的安全性和有效性。

本研究通過建立SEIR 動力學模型，了解手足口病在上海市和浙江省的傳播情況，并預測不同接種方案下手足口病的負擔變化。利用現有的EVA71 疫苗，模擬不同的覆蓋率場景下對手足口病發病率產生的不同影響。此外我們還進行了敏感性分析，以發現哪些關鍵因素可能與手足口病的傳播有關。

資料和方法

數據來源2015—2017 年上海市和浙江省每月手足口病例數來自上海市［9］和浙江省［10］疾病預防控制中心傳染病報告系統，如表1 所示；人口學數據包括5 歲以下兒童人數、出生率和5 歲以下兒童死亡率，來自國家統計局［11］；傳播率、疾病持續時間、血清型分布和疫苗效力等參數來自于以往文獻報道［12-13］。

表1 上海市和浙江省2015—2017 年每月報告的手足口病病例數Tab 1 The total number of HFMD patients reported in Shanghai and Zhejiang Province from 2015 to 2017

模型描述根據手足口病的自然病史和接種疫苗的干預，將人群分為8 個倉室，建立了擴展SEIR 模型來評估上海市和浙江省手足口病的傳播和發病率。總人數（N）分為4 類：手足口病易感人群（S）、手足口病的相關病原體暴露人群（E），感染人群（I），康復人群（R）。除了康復人群這一類別之外，其余3 類按照疫苗接種、病原體類型和住院情況再分為2～3 個組別：接種人群（V）、未接種疫苗的暴露人群（E1）、接種EV-A71 疫苗的暴露人群（E2），未去醫院就診的感染人數（I1），感染非EV-A71 所致的手足口病（I2）和感染EV-A71 所致的手足口病（I3）。因此，總人數用N=S+V+E1+E2+I1+I2+I3+R 表示。模型中涉及的參數和描述如圖1 和表2 所示。

表2 模型相關參數描述和來源Tab 2 Description and source of model parameters

SEIR 模型傳播動力學微分方程描述如下：

模型假設該模型基于以下4 個假設：

（1）5 歲以下兒童數初值為S（0），所有新生兒均為易感人群。將1 月份報告的病例數除以30，得到I2（0）+I3（0）的初值。

（2）假設接種疫苗的人在接種EV-A71 疫苗后立即受到保護，不存在對其他病毒株的交叉保護。未考慮疫苗接種后手足口病原體變化的可能性。

（3）據中國CDC 手足口病報告可知手足口病死亡人數極少，約為萬分之一。因此，在本模型中沒有考慮手足口病死亡率，并將死亡率設置為μ=0。

（4）自從EV-A71 疫苗于2016 年12 月在中國推出以來，疫苗的使用量仍然非常低。我們假設沒有明顯影響疾病的傳播率β，在2016 年之前和研究期間每個人都易感。

參數估計使用MATLAB R2018b（version 9.5）中 的fminsearch 工 具［12］計 算 最 小 平 方 和［16］（minimun sum of square，MSS）來估計參數，該工具用于求解無約束非線性規劃問題的最小值。只有當fminsearch 的結果收斂后，才能得到所有的最優參數值。

其中I2表示非EV-A71 所致手足口病的患者數量，I3表示EV-A71 手足口病的患者數量。

基本再生數（R0）的推導基本再生數（R0）在流行病學研究中具有重要意義。它是在引入一個典型的感染個體后，在完全易感人群中產生的繼發性病例的預期數量。本研究中，我們使用van den Driessche 方法計算了2015 年和2016 年的基本再生數（R0）［17］。R0與傳輸速率（β），進展速度（α）的比例I1，I2，I3（P1，P2，P3），康復率（γ1，γ2，γ3）和死亡率（μ）有關，方程表達式如下：

結 果

模型擬合將擬合好的參數取值代入模型，計算出2015 到2017 年上海市和浙江省手足口病發病數擬合值。結果如圖2 所示，手足口病發病呈現明顯的季節性，2015—2016 年上海市和2015—2017 年浙江省模型擬合數據與真實數據近似，一年內都存在兩個發病高峰，分別在6～7 月和11～12 月出現；但2017 年上海市發病高峰在10～11 月，小高峰在6～7 月。2016 年發病人數及發病高峰人數高于2015 年，2017 年的發病人數及發病高峰人數呈現明顯下降趨勢。通過模型方程式和van den Driessche的計算方法，推導出本次研究模型的R0值，2015—2017 年上海市手足口病基本再生數R0的值分別為1.578、1.602 和1.931；2015—2017 年浙 江 省 手 足 口病基本再生數R0的值分別為1.599、1.724 和1.657，R0均大于1，說明手足口病將會在人群中流行甚至暴發。

為了檢驗模型擬合結果與現實報告病例數之間的擬合優度，我們使用χ2檢驗并考慮以下假設。H0：擬合結果（HFMD 病例數）等于表1 中所示的報告數據；H1：擬合結果不等于表1 中所示的報告數據。χ2值和P值顯示在表3 中。所有P值均大于0.05，因此，不能拒絕5%顯著性水平的原假設，擬合結果是對真實值的良好估計。

不同疫苗覆蓋場景下上海市和浙江省疾病負擔預測為了解不同疫苗覆蓋場景下手足口發病率的差異，引入如下疫苗接種比例：（1）0%，全年不接種EV-A71 疫苗；（2）10% EV-A71 疫苗覆蓋率；（3）30% EV-A71 疫 苗 覆 蓋 率；（4）50% EV-A71 疫苗覆蓋率；（5）80% EV-A71 疫苗覆蓋率；（6）100%EV-A71 疫苗覆蓋率。使用模型來模擬不同疫苗覆蓋情景下上海市和浙江省EV-A71 手足口病的發病率。結果如圖3 所示，在上海市和浙江省隨著疫苗接種率的上升，EV-A71 手足口病的發病率呈現明顯下降趨勢，接種率達到80%，EV-A71 所致手足口病病例數將減少1/3 左右，發病仍然存在季節性趨勢，發病高峰在6～7 月。

敏感性分析考慮模型中對R0值產生影響的參數，R0的表達式中與疾病屬性相關的參數β、α、γ1、γ2、γ3 可看作模型中的獨立變量，而其他與人口統計學數值相關的參數可看作為常量。估計5 個參數在擬合值上下5%區間內的變化對EV-A71 手足口病病例數的影響，并根據敏感性分析得出影響范圍，結果如圖4 和5 所示。敏感性分析曲線表明，上海市和浙江省的疾病傳播率（β）、未去醫院就診比例（P1）、未去醫院就診的康復率（γ1）、非EV-A71 感染患者的康復率（γ2）、EV-A71 感染患者康復率（γ 3）對EV-A71 手足口病的發病率影響方向和程度存在不同。隨著參數β 的增加，手足口病例數也隨之增加，其他4 個參數呈現相反趨勢。同時，可以清楚地看到P1、β 和γ1 對病例數的影響最大，γ2 和γ3 對病例數的影響相對較輕微。

表3 2015—2017 年上海市和浙江省模型擬合結果的卡方檢驗Tab 3 Chi-square test results of fitting model in Shanghai and Zhejiang Province，2015-2017

討 論

目前有很多研究從公共衛生或統計模型的角度來控制和預防手足口病，然而基于數學模型來模擬手足口病的發病動態，預測不同疫苗覆蓋情況下手足口病疾病負擔的文章卻很少。本研究根據手足口病流行特點，考慮疾病的潛伏期和EV-A71 疫苗接種情況，利用上海市和浙江省的手足口病發病例數構建了含有8 個參數的SEIR 模型。2015—2017 年上海市和的浙江省模型擬合數據與真實數據近似，并且發現手足口病發病呈現明顯的季節性，這與國內其他地區［18］的發病情況和模型擬合結果一致。

R0是疾病暴發的重要指標。它的值表示一定時間內一名感染者在易感人群中傳染而發生新感染的人數。如果R0大于1，即平均每一個處于傳染期的感染個體在易感人群中傳染大于1 人，疾病就會在人群中流行甚至暴發。如果R0小于1，平均每一個處于傳染期的感染個體在易感人群中傳染少于1 人，傳染規模不會擴大，一般認為疾病不會流行，感染就會消失。在我們的研究中，R0的公式由4 部分組成。這與中國臺灣學者［19］的一項研究相一致。在本研究中，2015—2017 年上海市和浙江省的R0值都大于1。從理論上講，如果沒有其他干預措施，手足口病在人群中仍會流行甚至有暴發的風險。

除了建立SEIR 模型來了解報道的手足口病數據外，本研究還引入了疫苗接種來預測手足口病發病率如何隨著疫苗覆蓋率的不同而變化。結果顯示在上海市和浙江省，隨著疫苗接種率的上升，EVA71 手足口病的發病率呈現明顯下降趨勢，發病仍然存在季節性趨勢，發病高峰在6～7 月。因此可以看出EV-A71 疫苗接種對于控制EV-A71 所致手足口病來說有重要影響。雖然一般認為EV-A71 疫苗可以預防EV-A71，但不能預防CV-A16 感染，其他血清型別所致的手足口病可能無法因接種EV-A71疫苗而得到很好控制。

在本研究中，我們還進行了敏感性分析，研究了不同參數對手足口病發病率的影響。發現這5 個參數對EV-A71 手足口病的發病率影響方向和程度存在不同。隨著參數β 的增加，手足口病例數也隨之增加，其他4 個參數呈現相反趨勢。同時，可以清楚地看到P1、β 和γ1對病例數的影響最大，γ2和γ3對病例數的影響相對較輕微。從生物學意義角度來考慮，β 也稱為傳輸速率，由兩部分組成：接觸頻率×感染效率，感染效率是由不同病原體自身的特性決定的，很難進行干預，因此可以通過其他方式改變接觸頻率的值。γ1表示感染但沒有住院的人的康復率，等于恢復時間的倒數。由于大多數手足口病是自限性疾病，感染但未住院的患者占所有手足口病患者的絕大多數，因此家庭護理和抗病毒藥物自購需求是影響疾病傳播的關鍵因素。總的來說，可以從以下幾個方面來控制手足口病：包括在傳播的早期隔離患者，更規律地洗手和良好通風［20］，以及為患者提供更好的治療條件，從而增加γ1、γ2和γ3的值。

本研究尚存在以下不足：第一，由于手足口病可由多種血清型腸病毒引起，現有的EV-A71 疫苗對其他腸病毒亞型沒有交叉保護，雖然EV-A71 疫苗為控制由EV-A71 引起的手足口病提供了更具體、更有效的方法，但其對手足口病整體流行的預防作用非常有限。第二，研究所采用的手足口病疫情資料按月統計，無法獲得每日的病例數，這可能會對模型的準確性產生一定影響。第三，EV-A71疫苗于2016 年底在中國推出，但是在調查中，我們發現人們對這種疫苗的接受程度普遍較低，因為它的有效性有限且價格昂貴。因此，本研究中疫苗覆蓋率只是基于我們的假設，考慮到成本效益，可能在未來無法實現較高的覆蓋率。