食管癌根治術后急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的死亡危險因素分析

邢 茜 董 靜 李方方 申麗華 王朋妹 張 珊 朱 彪△

（1復旦大學附屬腫瘤醫院麻醉科重癥監護室，2麻醉科 上海 200032；3復旦大學上海醫學院腫瘤學系 上海 200032）

食管癌是全球第9 位高發腫瘤，也是腫瘤相關死亡的第六大原因［1］。2018 年全球有57.2 萬食管癌初診患者，另有50.9 萬患者死于食管癌；我國食管癌發病率和死亡率排在全球第5 位［2］。食管癌根治術是食管癌的重要治療手段［1］。而術后呼吸系統并發癥與圍術期死亡率呈顯著相關，其中急性呼吸窘迫 綜 合 征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是最常見的原因［3］。各種肺內及肺外病因，如休克、肺炎、誤吸、大量輸血、非肺炎膿毒癥等，均可導致ARDS。ARDS 是呼吸系統危重癥，表現為進行性加重的呼吸困難和低氧血癥，導致呼吸衰竭，死亡率高達20%［4］。降低其死亡率是食管癌根治術圍術期管理的重點和難點。基于此，本研究旨在通過回顧性分析97 例食管癌根治術后ARDS 患者的臨床資料，探求影響其死亡的危險因素。

資料和方法

研究對象與資料采集2014 年1 月至2019 年6月復旦大學附屬腫瘤醫院共完成約4 818 例食管癌手術，期間重癥監護室（intensive care unit，ICU）連續收治的407 例食管癌根治術后患者。經醫院倫理委員會批準，進行回顧性分析。從中篩選出97 例合并ARDS 并接受機械通氣的患者，統計其診斷ARDS 后90 天死亡情況，據此將其分為存活組（n=76）和死亡組（n=21）。機械通氣治療采用肺保護性通氣策略：小潮氣量（4～8 mL/kg 理想體重）、低吸氣壓（平臺壓＜30 cmH2O）、合適的PEEP。本研究中的ARDS 患者機械通氣過程中均未使用肌松藥鎮靜。統計并記錄兩組患者的臨床指標，包括年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、術前90 天放化療史、術前肺功能一秒率、美國麻醉醫師協會分級、麻醉方式、開放或胸腔鏡（video-assisted thoracic surgery，VATS）手術、手術時間、術中及術后24 h 總輸液量、腫瘤部位、腫瘤病理類型、腫瘤TNM 分期、手術與出現呼吸困難癥狀的間隔天數、入ICU 時急性生理與慢性健康評分、機械通氣天數、是否連續腎臟替代 治 療（continuous renal replacement therapy，CRRT）、是否再次氣管插管、是否再次手術、是否感染相關的ARDS、是否合并術后吻合口瘺、ICU 住院天數；入ICU 時的實驗室指標，包括氧合指數PaO2/FiO2、白細胞計數、C 反應蛋白、降鈣素原、血紅蛋白、白蛋白、前白蛋白、視黃醇結合蛋白（retinolbinding protein，RBP）、轉鐵蛋白、24 h 尿素氮；并根據入ICU 時情況進行快速序貫器官衰竭評分（quick sequential organ failure assessment，qSOFA）。比較兩組患者上述因素的差異并進行多因素分析。

納入標準與排除標準ARDS 患者的納入標準依據柏林定義［5］，滿足以下條件：新發的呼吸癥狀或1 周內癥狀加重；X 線或CT 掃描示雙肺致密影且不能完全用胸腔積液、肺不張或結節解釋；不能完全用心衰或液體超負荷解釋的呼吸衰竭，必要時完善心臟超聲等排除心源性肺水腫；PaO2/FiO2≤300 mmHg 且 最 小PEEP 或CPAP 為5 cm H2O（1 mmHg=0.133 kPa）。

診斷吻合口瘺的途徑：口服亞甲藍觀察引流液有無染色；口服造影劑行影像學檢查觀察造影劑滲漏；內鏡檢查有無瘺口。

排除標準：年齡小于18 歲；臨床資料不全；術前即存在呼吸衰竭，未吸氧情況下PaO2＜60 mmHg。

統計學處理應用SPSS 23.0 進行數據統計分析處理。計數資料用例數、率或百分數描述；組間比較時頻數超過5 的組采用χ2檢驗，不超過5 的采用Fisher's 精確檢驗。根據Kolmogorov-Smirnov（KS）檢驗判斷計量資料是否服從正態分布，根據方差齊性檢驗判斷計量資料的方差齊性。計量資料服從正態分布的用x±s描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不服從正態分布的用中位數、四分位數描述，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。將有統計學意義的單因素納入多元Logistic 后退法回歸分析篩選出有意義的變量作為獨立影響因素。使用R 軟件對其整合繪制列線 圖（nomogram），并 用Harrell 一 致 性 指 數（cindex）檢驗模型準確性。

結 果

一般資料符合入選標準的患者共97 例。其中男87 例，女10 例；中位年齡為66（61～71）歲；平均BMI 為（22.17±3.33）kg/m2；74.23% 有 吸 煙 史，30.93%有高血壓史，9.28%有糖尿病史，19.59%有術前90 天放化療史。32.99% 的患者接受全身麻醉，67.01%接受全麻聯合硬膜外麻醉；VATS 和開放手術分別占12.37%和87.63%；中位手術時間為3（3～4）h。95.88%患者為鱗癌；上段、中段、下段食管腫瘤分別占5.15%、59.80%和35.05%。中位機械通氣天數為8（4～18）天；中位ICU 住院時間為15（8～30）天。4.12%的患者ICU 期間接受CRRT 治療；6.19%接受2 次氣管插管；15.46%的患者食管癌術后又接受了至少1 次的手術治療。40.21%的患者被證實合并術后吻合口瘺，包括4 例早期（術后0～3 天）、29 例中期（術后4～14 天）、6 例晚期（術后14 天以上）吻合口瘺。 ARDS 的病因包括肺炎52例（53.61%），非肺炎性膿毒癥32 例（32.99%），失血性休克7 例（7.22%），誤吸5 例（5.15%），心跳驟停后復蘇1 例（1.03%）。91.75%患者并發ARDS 的原因與感染相關。最常見的感染部位是下呼吸道（44.8%）和胸腔內吻合口瘺口（44.0%）；92.8%的致病菌株屬于革蘭氏陰性菌，菌株數排名前三的分別為鮑曼不動桿菌（24.0%）、嗜麥芽窄食單胞菌（21.6%）和銅綠假單胞菌（21.6%）。21 例死亡患者中，肺炎、非肺炎性膿毒癥、失血性休克、誤吸、心跳驟停后復蘇分別占38.10%、38.10%、9.52%、9.52%和4.76%（表1）。

表1 感染相關的食管癌術后ARDS 患者的病原學特點Tab 1 Etiologic characteristics of patients with infection related ARDS after radical resection of esophageal carcinoma ［n（%）］

單因素分析臨床指標的單因素分析顯示（表2），入ICU 時qSOFA 評分（P=0.010）、機械通氣天數（P=0.046）、是否CRRT（P=0.031）、是否合并術后吻合口瘺（P=0.048）差異有統計學意義。高qSOFA 評分的、機械通氣時間長的、進行CRRT 的、合并術后吻合口瘺的患者死亡率更高。

表2 生存組和死亡組患者臨床指標的比較Tab 2 Baseline characteristics between survivors and non-survivors ［mean or n（%）］

（續表2）

入ICU 時實驗室結果的單因素分析顯示（表3），存活組與死亡組患者在PaO2/FiO2（P=0.000）、CRP（P=0.005）、PCT（P=0.002）、ALB（P=0.005）、PAB（P=0.000）、RBP（P=0.000）、TF（P=0.012）差異有統計學意義。低PaO2/FiO2、高CRP、高PCT、低ALB、低PAB、低RBP、低TF 的 患 者 死 亡 率更高。

表3 生存組和死亡組患者實驗室結果的比較Tab 3 Laboratory values of 97 patients according to survival between survivors and non-survivors［mean（IQR）or x±s］

多因素Logistic 回歸分析將上述差異有統計學意義的因素進行多因素Logistic 后退法回歸分析。如 表4 所 示，入ICU 時qSOFA 評 分（OR=36.417，95%CI：2.753～481.704，P=0.006）、合并術后吻合口瘺（OR=20.863，95%CI：1.121～388.148，P=0.042）是食管癌根治術后ARDS 患者死亡的獨立危險因素，而入ICU 時RBP（OR=0.630，95%CI：0.456～0.869，P=0.005）是獨立保護因素。

表4 ARDS 相關死亡率的多因素分析Tab 4 Multivariate analysis of factors related to the ARDS-associated mortality

列線圖使用R 軟件調用“nomogram”函數，依據上述獨立影響因素的回歸系數，建立列線圖（圖1），根據相應變量的影響水平，給出相關因子的得分，然后計算個體總得分，預測個體的死亡概率。運用Bootstrap 法計算c-index 為0.722，一致性較高。

討 論

我國是食管癌高發地區，盡管病死率位居全球第5，但死亡人數接近全球總人數的一半。我國食管癌以胸中段、鱗癌居多，食管癌根治術多選用Ivor-Lewis、McKeown 術式，為了追求手術效果，不可避免地造成手術創傷大、術后并發癥多，ARDS 是最嚴重的并發癥之一。本研究表明，入ICU 時qSOFA 評分、合并術后吻合口瘺是食管癌根治術后ARDS 患者死亡的獨立危險因素，而入ICU 時RBP水平是獨立保護因素。

吻合口瘺是食管癌根治術的常見并發癥，與住院時間延長、生活質量降低、醫療花銷及死亡率增加相關。吻合口瘺嚴重程度各異，可從無癥狀，到膿毒癥，甚至多器官功能衰竭［6］。食管漿膜層缺乏、肌層薄弱、血供不豐富、組織韌性差，是并發吻合口瘺的解剖因素。由胃液和膽汁組成的消化液通過瘺口進入胸腔或其他間隙，促進炎癥細胞的遷移和聚集，各種抑炎及促炎因子大量釋放，激活炎癥級聯瀑布反應甚至引起膿毒癥，炎性物質介導下肺泡毛細血管內皮細胞損傷致使肺血管通透性增加，導致ARDS 的發生。有研究證實了食管癌術后吻合口瘺是ARDS 發生的獨立危險因素，積極引流抗感染是降低死亡率的關鍵［7］。

本研究中ARDS 合并吻合口瘺患者的首位死因是非肺炎膿毒癥（7/11）。Li 等［8］的回顧性研究發現出血性休克和膿毒癥是吻合口瘺相關死亡的最常見原因，與本研究的結果吻合。Li 等［9］將食管癌術后合并ARDS 患者按照是否合并吻合口瘺分組，發現吻合口瘺組死亡率高于非瘺組，認為吻合口瘺合并的細菌和真菌感染誘發了ARDS。而Zingg等［3］的回顧性研究以ARDS、吻合口瘺為變量進行回歸分析，指出術后合并ARDS，而非吻合口瘺，是肺部并發癥相關死亡的獨立危險因素［3］。這與本研究結果不符，可能是因為該研究以食管癌微創手術為主，吻合口瘺的發生率較低，其相關的肺部并發癥的樣本量較小。

qSOFA 評分是第三屆國際膿毒癥大會提出的概念［10］。其可以簡單易行地評估ICU 感染患者的預后［11］。但對感染不明確患者，其靈敏性和特異度卻備受質疑［12］。Nakayama 等［13］的研究認為，對于可疑膿毒癥患者，qSOFA≥2 分與住院死亡率未見顯著關聯，而一些合并血流感染的免疫抑制或腫瘤患者qSOFA＜2 分。腫瘤患者的營養狀況及免疫狀態差，合并膿毒癥時并發癥的發生率及其死亡率更高，一項針對腫瘤患者的回顧性研究表明，qSOFA能較好地預測ICU 可疑感染的腫瘤患者的死亡率［14］。也有文獻回顧性研究了可疑感染的心胸外科ICU 患者，認為qSOFA 對院內死亡率的預測效果與以往的評分系統無明顯差異［15］。需要說明的是，本研究中胸外科術后轉入ICU 的腫瘤患者病情較重，qSOFA≥2 分的樣本數較多，為了避免統計偏倚我們將qSOFA 分值分為3 組來統計分析。

食管癌患者多在術前即存在不同程度的進食困難和消瘦，術后在手術創傷、感染、應激的多重打擊下，機體處于高分解代謝狀態，加重營養不良，而營養不良是食管癌術后吻合口瘺發生的重要危險因素。RBP 由肝細胞及脂肪細胞合成，在營養狀態改變的早期即發生變化，與氮平衡的相關性亦高于白蛋白和轉鐵蛋白，是反映營養狀態靈敏且特異的指標。此外研究指出血漿RBP 與危重癥患者的肝腎功能損害、胰島素抵抗、膿毒癥的發生相關，可以預測危重癥患者的預后［16］。本研究中已排除了急慢性腎衰竭的患者，避免RBP 因腎功能不全造成的偏倚。Kanekiyo 等［17］的前瞻性隨機對照試驗發現營養增強組的食管癌術后患者RBP 水平更高，術后感染等并發癥發生率更低，這與圖1 的結論一致，RBP 水平的升高是食管癌術后ARDS 患者死亡的保護性因素。因此越來越多的學者把目光放在了食管癌術后營養支持，把RBP 作為評估營養療效的指標。早期進行腸內營養可以從以下幾方面減少食管癌術后并發癥的發生率：減少腸道菌群移位；保護完整的腸黏膜屏障功能，避免毒素吸收所致營養消耗；增加經腸系膜靜脈進入門靜脈的血流量，增強免疫功能［18-19］。

本研究作為一項單中心回顧性臨床研究，樣本量小；且機械通氣的治療參數如潮氣量、PEEP 及平臺壓的數值存在缺失，無法對之進行對比和分析，這是本研究的缺陷與不足。但我們在臨床工作中要加強對食管癌術后合并ARDS 的重視。qSOFA評分越高、合并術后吻合口瘺，食管癌術后合并ARDS 患者的死亡風險越高；而入ICU 時的RBP 水平越高，死亡風險則越低。由此，早期可以應用qSOFA 評分預測食管癌術后ARDS 患者的預后；而增強術后營養支持、預防吻合口瘺的發生可能可以降低食管癌根治術后ARDS 的死亡率。