磁共振成像在上皮型卵巢癌分型中的鑒別價值及表觀彌散系數值與CA-125 和Ki-67表達及預后的關系

劉雪芬 張國福 金 俊 華克勤 陳曉軍 張 鵬 張 鶴△

（1復旦大學附屬婦產科醫院放射科，2病理科，3婦科 上海 200011）

卵巢癌是女性婦科惡性腫瘤中死亡率最高的疾病［1］。中國最新的流行病學調查顯示，2015 年約有5 萬例確診病例和2 萬例死亡病例，且死亡率仍不 斷 上 升［2］。 上 皮 性 卵 巢 癌（ovarian epithelial cancer，OEC）占所有卵巢惡性腫瘤的70% 以上。根據病理形態組織學、分子遺傳基因學的研究，OEC 分為兩個亞型：Ⅰ型和Ⅱ型卵巢癌，Ⅰ型包括一些高分化和低級別的癌，如低級別子宮內膜樣癌、卵巢漿液性腺癌、黏液性腺癌、透明細胞癌及癌前病變（如交界性腫瘤）。Ⅱ型癌癥主要由高級別漿液性癌、子宮內膜樣癌、未分化癌和惡性混合中胚層腫瘤組成［3-4］。Ⅰ型癌的特性為早期腫瘤、生長緩慢。Ⅱ型癌占OEC 的75%、占卵巢癌死亡率的70%，具備侵襲性的生長方式［5］。因此在術前能正確地判別分型，對臨床用藥、預后和病情的評估都極具指導作用，有利于提前與患者建立溝通，有助于診療方案的設定。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有軟組織分辨率高、無輻射和多平面成像等優勢，常用于婦科腫瘤的定性診斷［6-7］。擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）是基于對腫瘤組織內的水分子進行成像的一種方法，腫瘤組織內的水分子由于擴散受限，進而表現為相應區域低背景下的高信號。表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）值可作為定量指標幫助臨床醫生判定腫瘤的良、惡性。多項研究均表明，卵巢惡性腫瘤的ADC 值明顯低于良性病變［8］。但如何利用ADC 值區分卵巢癌各相關亞型，相關研究較少，其臨床價值也有待進一步明確。有研究報道，ADC 值是婦科宮頸癌根治性子宮切除術后生存率的預測因素［6］。但OEC 亞型分類和MRI 特征相關的生存率分析較少。本文著力研究OEC 的MRI 特征是否可作為區分Ⅰ型和Ⅱ型OEC 的分類指標，比較MRI 影像特征與組織學結果的相關性，并研究ADC值與腫瘤免疫組織化學染色（Ki-67 表達）和血清CA-125 水平的關系，探討MRI 特征是否可以作為預測OEC 患者生存率的預后因素。

資料和方法

臨床 資料于2012 年3 月—2017 年2 月，收集復旦大學附屬婦產科醫院250 例OEC 住院病例。患者平均年齡為（48.4±13.5）歲。包括Ⅰ型145 例、Ⅱ型105 例。Ⅰ型OEC 含低級別子宮內膜樣癌17例、低級別漿液性卵巢癌10 例、黏液性腺癌11 例、交界性腫瘤74 例、透明細胞癌33 例；Ⅱ型OEC 含低分化子宮內膜樣癌2 例、高級別漿液性癌101 例、惡性混合中胚層腫瘤2 例。回顧性進行病例分析。納入標準為：經病理組織學明確診斷；無盆腔手術史；具備完整的MRI 圖像資料。排除標準為：有既往盆腔手術史或放療史；因不能直接手術而接受過術前新輔助化療的患者；未能在醫院手術；MRI 圖像數據不全；無病理組織學結果。

檢查方法檢查由西門子1.5-T MR（Magnetom Avanto，Siemens）配套體部線圈完成，患者體位仰臥，平靜呼吸。MR 平掃序列：矢狀位T2 加權抑脂序 列：TR4490 ms，TE83 ms，視 野250 mm×250 mm，矩陣320 mm×240 mm；冠狀位T2 加權序列：TR4290 ms，TE83 ms，視野400 mm×400 mm、矩陣320 mm×320 mm；橫軸位T2 加權抑脂序列：TR8000 ms、TE83 ms、視野350 mm×350 mm、矩陣256 mm×256 mm；橫軸位T1 加權抑脂序列：TR627 s、TE10 ms、視野380 mm×296 mm、矩陣320 mm×192 mm；DWI 采 用 橫 軸 位 的（echo planar imaging，EPI）序列，b 值（0，800）s/mm2，TR3100 ms，TE83 ms，視野320 mm×270 mm，矩陣392 mm×320 mm；增強掃描序列和矢狀位T1 加權抑脂序列，參數同平掃，使用馬根維顯—釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）注射液，濃度為469.01 mg/mL。

數據采集與分析病例的臨床特征通過醫院PACS 系統查詢，包括患者的年齡、FIGO 分期、術前CA-125 和免疫組化Ki-67 的結果。提取MRI 圖像特征包括：ADC 值、T1WI 信號表達、腫塊最大直徑。以上MRI 特征由2 名資歷豐富的醫師共同觀片、測量記錄，分析結果產生分歧時，加入第三名醫師協商。ADC 值由兩名醫生分別在后處理服務器上手工測量，具體在b 值為800 s/mm2彌散圖像選取病灶最大實性腫塊層面，在腫塊中心區勾畫圓形或橢圓形的感興趣區（region of interest，ROI），避開囊變壞死灶，勾畫范圍為160～220 mm2，分別記錄最大、最小和平均值。圖1 為本院1 例透明型細胞癌的ADC 值測量。

統計方法Stata14.2 軟件統計和分析數據。連續變量以x±s表示。用正態分布的非配對t檢驗和非正態分布的Mann-Whitney 檢驗比較Ⅰ型和Ⅱ型組的數據。用χ2檢驗進行兩個及兩個以上樣本率（構成比）以及兩個分類變量的關聯性分析。用Logistic 模型評價MRI 與臨床特征對Ⅱ型OEC 的影響。建立生存分析的Cox 風險回歸模型，時間變量指從手術到死亡或隨訪結束的月數。用多歸因程序法解決缺失數據問題。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

一般情況250 例卵巢癌患者的平均年齡為（48.4±13.5）歲。本研究中交界性腫瘤74 例占51.03%，Ⅱ型癌中高級別漿液性癌101 例占96.19%。病例的FIGO 分期來源于臨床病史，由于部分記錄不全，導致FIGO 分期實際總數為192 例，包括Ⅰ期78 例占40.6%、Ⅱ期21 例占10.9%、Ⅲ期81 例占42.2%。

Ⅰ型和Ⅱ型OEC 患者比較如表1 所示，Ⅰ型OEC 患者的平均年齡為（43.3±13.9）歲，Ⅱ型OEC患者為（54.5±9.9）歲。將年齡分為3 個年齡段，發現30 歲以下的Ⅰ型OEC 患者占96.4%，30～50 歲的人群占66.3%，大于同年齡段的Ⅱ型OEC 患者（33.7%）。50 歲以上的Ⅱ型OEC 患者占56.2%，大于Ⅰ型（43.8%）。

表1 Ⅰ、Ⅱ型OEC 患者的臨床信息和MRI 圖像特征Tab 1 Clinical and MRI features of type Ⅰand type ⅡOEC patients ［n（%）or x±s］

FIGO 分期的Ⅰ、Ⅱ型比較有臨床資料的FIGO分期總例數為192 例，其中Ⅰ型OEC 多出現在FIGO 的Ⅰ、Ⅱ期，分別為75.6% 和52.4%，Ⅱ型OEC 主要出現在FIGO 的Ⅲ、Ⅳ期，分別為67.9%和91.%。Ki-67 和CA-125 比較：Ⅱ型的OEC 患者高于Ⅰ型組，差異有顯著統計學意義（P＜0.01）。腫塊最大直徑值比較：Ⅰ型OEC 患者腫塊的最大直徑大于Ⅱ型的，差異有顯著統計學意義（P＜0.01）。T1WI 圖像上出現高信號的比較：Ⅰ型OEC 患者（80.7%）多于Ⅱ型OEC 組（19.3%）。提示在OEC中出現T1WI 圖像高信號者為Ⅰ型癌的可能性大。Ⅰ、Ⅱ型OEC 患者的ADC 均值比較：在實性、囊性和混合性的腫塊中Ⅱ型OEC 患者的ADC 均值都低于Ⅰ型OEC 組，差異有顯著統計學意義（P＜0.01）。與圖2 箱示圖表現一致，Ⅰ型OEC 患者的ADC 均值高于Ⅱ型患者。

如表2 所示，將CA-125 水平以500 IU/mL 為界值分為2 個組別；將Ki-67 表達以50%為界分成2 個組別；FIGO 以Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ和Ⅳ期分為兩組，各組別間ADC 均值差異均有顯著統計學意義（P＜0.01）。圖3 示，ADC 均值與Ⅰ型癌中Ki-67 的表達呈負相關（ρ=-0.14，P＜0.05）。

表2 ADC 值與臨床特征的比較Tab 2 Comparison of ADC value and clinical characteristics between various cut-off value groups （x±s）

Ⅰ、Ⅱ型OEC 分類的預測因子如表3 所示，使用Logistic 回歸分析，當所有其他變量保持不變時，老年患者診斷為Ⅰ型的可能性較小（OR=0.22，P＜0.01）。FIGO 分期為進展期（Ⅲ、Ⅳ期）的患者診斷Ⅰ型OEC 的可能性較小（P＜0.05）。如果OEC 在MRI 圖上出現較高ADC 值的腫瘤，則確診為Ⅰ型OEC 可能性更大（OR=16.80，P＜0.01）。相反，低ADC 值預示Ⅱ型OEC 的可能性大。

表3 相關特征的OEC 亞型多變量邏輯回歸分析Tab 3 Multivariate logistic regression analysis of related characteristics of OEC subtypes

COX 回歸模型的預后分析由于部分患者出院后失訪，生存分析的樣本量縮小到172。本研究隨 訪時間 從2015 年3 月18 日起 至2018 年3 月26 日截止，172 名患者中有29 人死亡（16.9%）。研究組的平均持續時間約為27.2 個月。到隨訪截止點，研究組的隨訪期中位數為27.6 個月（四分位距：18～35.5 個月）。隨訪滿3 年時間的Ⅰ、Ⅱ型患者數分別為78、53，Ⅰ、Ⅱ型患者的3 年復發率分別為33.96%、38.18%。表4 顯示，當所有其他變量不變時，FIGO 分期、實性腫塊、老年群體均是獨立的預后 因 素（HR=23.54/3.69/2.46，P＜0.05）。圖4 顯示，Ⅰ型OEC 的生存與Ⅱ型OEC 的生存期差異不明顯。MRI 圖像上，較之囊性與混合性腫瘤，實性腫瘤與低生存率更相關（圖5）。圖5、6 的生存分析表明，實性腫瘤和臨床患者的FIGO 分期均為不良預后的重要因素。透明細胞癌的亞型預后最差（圖7）。

表4 相關特征的Cox 模型生存分析Tab 4 Survival analysis of Cox model with related characteristics

討 論

卵巢癌是女性生殖系統惡性程度最高的腫瘤，OEC 占卵巢癌死亡率90%以上［7］，根據二元理論將OEC 分類為Ⅰ、Ⅱ型。Ⅱ型OEC 大多數是高級別漿液性卵巢癌，占所有卵巢癌死亡率的70% 以上［8-9］，本研究中高級別漿液性卵巢癌占Ⅱ型的96.19%。Ⅰ、Ⅱ型都具有獨特的生物學行為，對治療反應也不盡相同。MRI 成像的優勢在于軟組織分辨率高和多平面圖像采集。對于大多數復雜病例，可以用MRI 圖像來確定腫瘤的大小、邊界與周圍結構的關系，在磁共振彌散加權成像測得的ADC值有助于腫瘤的良惡性鑒別［10-11］。本研究的初步結果表明，MRI 的一些特征有助于區分卵巢癌亞型，并和預后有一定的相關性。

國外文獻報道Ⅰ型OEC 在青年人群中比Ⅱ型更常見［8］。本研究中Ⅰ型OEC 患者在30 歲以下的人群占96.4%，30～50 歲人群中占66.3%，與文獻報道一致。此外，本研究結果顯示Ⅱ型OEC 組的Ki-67 表達和CA-125 水平均高于Ⅰ型組，由于Ⅱ型OEC 患者占FIGO 進展期（Ⅲ、Ⅳ期）的比例更大，分別為67.9%、91.7%，Ⅰ型組占FIGO 的Ⅰ、Ⅱ期的比例分別為75.6%、52.4%，數據提示Ⅱ型組比Ⅰ型組的FIGO 分期更晚。在Liu 的文獻中也報道了相同 結 果［9］。Ⅰ型OEC 在MRI T1WI 圖 像 上 更 容 易出現高信號（80.7%），可能與Ⅰ型組病理亞型有關，Ⅰ型中交界性腫瘤占一半，病灶內成分更復雜，多表現為T1WI 上出現高信號。同時，透明細胞癌和子宮內膜樣卵巢癌比其他的類型在T1WI 上更常出現高信號的囊性成分，目前認為該類型腫瘤來源于子宮內膜異位樣組織，因此腫瘤內多含有出血成分［12］。

國內外已有很多研究致力于用ADC 值區分良性和惡性腫瘤。惡性腫瘤的ADC 值比良性疾病低［13］。但把ADC 值用于鑒別Ⅰ、Ⅱ型OEC 的相關研究報道較少。本研究表明，雖然Ⅱ型腫瘤成分為囊性、實性和混合型，但其ADC 值均低于Ⅰ型（表1），差異有統計學意義，與文獻報道［14］相符。本組資料中，Ⅰ型OEC 的腫瘤直徑更大，可能因為本研究中交界型腫瘤占Ⅰ型組的半數，并且體積較大。本研究提示組間ADC 均值在腫瘤標記物中有顯著性差異（表1、2）。由于惡性腫塊組織中腫瘤細胞增生，組織內自由水擴散受限，DWI 上的信號相應增高，ADC 圖上信號減 低［13］。Ki-67 是腫 瘤核細胞增殖指標，在一定程度上反映了卵巢腫瘤細胞的增殖能力。本研究中Ⅰ型OEC 的ADC 均值與Ki-67 的表達成負相關（圖3），與Surov 等的文獻報道一致［15-16］。但在Ⅱ型中沒有提示相關性，內在原因還需進一步研究。

Cox 模型無需生存時間及分布假定，靈活度高、適應力強，越來越多被用于分析生存療效的評估。我們通過模型分析，發現FIGO 分期是獨立的預后因素，進展期與不良預后相關，老年組患者預示OEC 的預后不良，與國外研究一致［17］。國內張蓉等［18］研究也認為年齡是影響OEC 患者預后的獨立因素，以40 歲為界，年齡高于40 歲的患者比低于40歲的患者預后更差。本組資料中，Ⅰ、Ⅱ型組患者生存期曲線差異不明顯（圖4），可能因為隨訪時間有限。MRI 圖像上，實性腫瘤預后更差（圖5）。其中，透明細胞癌的亞型預后是所有卵巢癌中預后最差的（圖7），與文獻報道一致［19］。有報道ADC 值與不良生存率有關，該文獻報道的研究對象包括轉移性卵巢癌患者，可能影響到最終的結果差異［19］。OEC 的病理類型對患者預后無統計學意義。但在Karimi-Zarchi 等［20］的報道中，病理類型對OEC 患者的預后有影響意義。

本研究的局限性包括：其一，交界性腫瘤占Ⅰ型卵巢癌的51.03%，高級別漿液性卵巢癌占Ⅱ型癌的96.19%，數據在一定程度上可以反映病理類型的發生率，但可能會影響到MRI 圖像特征表現和生存率的評估。其二，研究中ROI 的測量方法是人工勾勒類圓形面積，ADC 值測量可能會因測量者本身操作而有所差異。此次研究為回顧性分析，可將結果合并多元化ADC 值測量可用于前瞻性預測同類腫瘤的病理分型，用來進一步評價和完善驗證。

綜上所述，卵巢癌患者FIGO 進展期結合MRI顯示實性腫瘤多提示OEC 患者的預后不良。MRI影像特征結合ADC 均值有助于對OEC 進行二型分類鑒別，ADC 值可以反映Ⅰ型卵巢癌的腫瘤細胞增殖能力。MRI 可以作為一種無創定量指標輔助臨床術前區分卵巢癌亞型，對臨床工作具有現實意義。