鹽酸氨溴索聯合排痰儀與大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡對老年重癥肺炎療效的Meta分析

陸鵬，朱艷

（張家港市第二人民醫院 呼吸內科，江蘇 蘇州215631）

隨著我國人口老齡化程度加深，重癥肺炎已成為老年人日益普遍的疾病。與年輕人群相比，由于存在黏膜纖毛清除受損，潛在共存疾病和免疫系統減弱，老年人更易患肺炎[1]。65歲及以上的老年重癥肺炎患者具有較高的發病率和死亡率，超過90%的肺炎死亡發生在這一人群中。因此，對肺炎進行有效治療已成為亟待解決的問題。以往治療重癥肺炎常規使用鹽酸氨溴索聯合振動排痰儀，但不能達到很好的治療效果。有臨床研究[2-28]提出，大劑量使用鹽酸氨溴索對重癥肺炎患者具有更好地治療作用，聯合纖維支氣管鏡灌洗能更加清晰地觀察到患者肺內病灶部位，可以準確給藥，對老年重癥肺炎具有更好的治療效果。本研究通過收集國內外相關文獻，對兩種方法治療老年重癥肺炎的臨床療效進行了系統評價，以期為臨床應用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、萬方數據庫、維普數據庫和中國生物醫學文獻服務系統7個數據庫。英文檢索詞包括：ambroxol、ambroxol hydrochloride、Mucosolvan、Severe pneumonia、bronchoscope、Severe senile pneumonia等，中文檢索詞包括：氨溴索、老年重癥肺炎、支氣管鏡等。檢索時限從建庫起到2019年5月。所有數據庫采用檢索詞自由組合，檢索擴大范圍。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準比較正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀與大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療老年重癥肺炎的隨機對照試驗或回顧性病例對照研究。實驗數據資料至少包括ICU住院天數、呼吸機帶機時間、治療期間死亡率、急性生理學與慢性健康狀況（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評分、多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）發生率、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血降鈣素原（procalcitonin，PCT）、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、經皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）和氧合指數（oxygenation index，OI）（PaO2/FiO2）中的一項或多項。文獻語言為中英文。

1.2.2 排除標準排除綜述、Meta分析、會議文章、數據無法提取的文章以及重復文獻。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of study selection

1.3 統計學方法

對符合納入和排除標準的研究采用Revman 5.3軟件進行Meta 分析。以比值比（odds ratio，）和95%可信區間（CI）作為效應量，評價兩種方法治療老年重癥肺炎的臨床療效，P＜0.05 為差異有統計學意義。采用Meta 分析的方法對納入的各個研究進行合并，繪制森林圖，采用χ2檢驗對納入各項研究進行異質性分析，當各研究結果間無異質性時（P≥0.10，I2≤50%），采用固定模型進行Meta 分析；當各研究結果間存在異質性（P＜0.10，I2＞50%）時，需要分析異質性來源，異質性顯著的通過亞組分析或敏感性分析等方法處理，排除明顯的臨床和方法學異質性，采用隨機效應模型進行Meta 分析，否則僅對結果做描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 檢索及納入結果

通過對7個網絡數據庫的相關主題詞及自由詞進行檢索，排除重復文獻后，由兩名作者對剩余文獻的標題、摘要進行篩選，排除與本研究目的、對象和方法等不相關的文獻。對剩下文獻進行全文閱讀后，最終篩選出27 篇研究[2-28]，共2 457 例患者。其中，正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀組1 217 例，大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡組1 240 例。納入研究的基本信息見附表。

附表 納入研究的基本信息Attached table Basic characteristics of included studies

2.2 各指標Meta分析結果

2.2.1 ICU 住院天數共有11 篇文獻比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者ICU住院天數的影響，顯示各研究組間異質性較大（P=0.001，I2=66%），采用隨機效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組ICU住院天數明顯少于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異有統計學意義（P=0.000，MD=-1.39，95%CI：-1.98～-0.80）。采用逐一排查法進行敏感性分析，結果顯示異質性來源于編號為7、9、16 和21 的文獻。剔除這4 篇文獻后，再次進行Meta 分析，發現各組間無明顯異質性（P=0.120，I2=40%），采用固定效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組ICU 住院天數明顯少于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異有統計學意義（P=0.000，MD=-1.84，95%CI：-2.21～-1.48）。見圖2和3。

2.2.2 呼吸機使用時間共有19 篇文獻比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者呼吸機使用時間的影響，顯示各研究組間異質性較大（P=0.000，I2=84%），采用隨機效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組呼吸機使用時間明顯少于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異具有統計學意義（P=0.000，MD=-4.27，95%CI：-4.84～-3.69）。采用逐一排查法進行敏感性分析，結果顯示異質性來源于編號為3、4、11、18、19和26的文獻。剔除這6篇文獻后，再次進行Meta分析，顯示各研究組間無明顯異質性（P=0.160，I2=28%），采用固定效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組呼吸機使用時間明顯少于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異有統計學意義（P=0.000，MD=-3.93，95%CI：-4.17～-3.69）。見圖4和5。

圖2 ICU住院時間比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of ICU residence time

圖3 排除編號為7、9、16和21的文獻后ICU住院時間比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of ICU residence time after excluding the study No.7，9，16 and 21

2.2.3 治療期間死亡率共有11 篇文獻比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者死亡率的影響，分析顯示各研究組間不存在異質性（P=1.000，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組28 d 死亡率明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異有統計學意義（=0.42，95%CI：0.33～0.53，P=0.000）。見圖6。

圖4 呼吸機帶機時間比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of time of ventilator use

圖5 排除編號為3、4、11、18、19和26的文獻后呼吸機帶機時間比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of time of ventilator use after excluding the study No.3，4，11，18，19 and 26

2.2.4 APACHE Ⅱ評分共有7篇文獻比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者APACHE Ⅱ評分的影響，分析顯示各研究組間異質性較大（P=0.000，I2=93%），采用隨機效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組APACHE Ⅱ評分明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異有統計學意義（P=0.040，MD=-1.05，95%CI：-2.06～-0.03）。采用逐一排查法進行敏感性分析，結果顯示異質性來源于編號為8、15和25的文獻。剔除這3篇文獻后，再次進行Meta分析，發現各研究組間不存在異質性（P=0.310，I2=16%），采用固定效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組APACHE Ⅱ評分明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異有統計學意義（P=0.001，MD=-0.67，95%CI：-1.05～-0.29）。見圖7和8。

圖6 治療期間死亡率比較的森林圖Fig.6 Forest plot of comparison of mortality during treatment

圖7 APACHE Ⅱ評分比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison of APACHE Ⅱ

圖8 排除編號為8、15和25的文獻后APACHE Ⅱ評分比較的森林圖Fig.8 Forest plot of comparison of APACHE Ⅱafter excluding the study No.8,15 and 25

2.2.5 MOF 發生率共有11篇文獻比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者MOF發生率的影響，分析顯示各研究組間不存在異質性（P=0.970，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組MOF 發生率明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異有統計學意義（=0.41，95%CI：0.32～0.53，P=0.000）。見圖9。

2.2.6 CRP 濃度共有13 篇文獻比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者CRP 的影響，分析顯示各研究組間異質性較大（P=0.000，I2=100%），采用隨機效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組CRP 濃度明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異有統計學意義（P=0.000，MD=-9.25，95%CI：-11.50～-6.99）。采用逐一排查法進行敏感性分析，結果顯示異質性來源于編號為3、5、9、12、23 和25 的文獻。剔除這6篇文獻后，再次進行Meta分析，發現各研究組間不存在異質性（P=0.120，I2=41%），采用固定效應模型分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組CRP 濃度明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異有統計學意義（P=0.000，MD=-10.35，95%CI：-11.29～-9.41）。見圖10和11。

圖9 MOF發生率比較的森林圖Fig.9 Forest plot of comparison of MOF

圖10 CRP濃度比較的森林圖Fig.10 Forest plot of comparison of CRP concentration

圖11 排除編號為3、5、9、12、23和25的文獻后CRP濃度比較的森林圖Fig.11 Forest plot of comparison of CRP concentration after excluding the study No.3，5，9，12，23 and 25

2.2.7 PCT 濃度共有13 篇文獻比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者PCT的影響，分析顯示各研究組間異質性較大（P=0.000，I2=100%），采用隨機效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組PCT 濃度明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異有統計學意義（P=0.020，MD=-0.39，95%CI：-0.73～-0.05）。采用逐一排查法進行敏感性分析，結果顯示異質性來源于編號為3、12、23和25的文獻。剔除這4篇文獻后，再次進行Meta 分析，發現各研究組間不存在異質性（P=0.120，I2=37%），采用固定效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組PCT 濃度明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異有統計學意義（P=0.000，MD=-0.37，95%CI：-0.40～-0.33）。見圖12和13。

圖12 PCT濃度比較的森林圖Fig.12 Forest plot of comparison of PCT concentration

圖13 排除編號為3、12、23和25的文獻后PCT濃度比較的森林圖Fig.13 Forest plot of comparison of PCT concentration after excluding the study No.3，12，23 and 25

2.2.8 PaO2共有19篇文獻比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者PaO2的影響，分析顯示各研究組間異質性較大（P=0.000，I2=89%），采用隨機效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組PaO2明顯高于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異有統計學意義（P=0.000，MD=5.63，95%CI：3.50～7.76）。采用逐一排查法進行敏感性分析，結果顯示異質性來源于編號為2、4、6、9、14 和17 的文獻。剔除這6 篇文獻后，再次進行Meta 分析，發現各研究組間不存在異質性（P=0.140，I2=30%），采用固定效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組PaO2明顯高于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異有統計學意義（P=0.000，MD=4.85，95%CI：3.83～5.86）。見圖14和15。

2.2.9 SpO2共有9 篇文獻比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者SpO2的影響，分析顯示各研究組間異質性較大（P=0.000，I2=99%），采用隨機效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組SpO2明顯高于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異具有統計學意義（P=0.020，MD=7.36，95%CI：1.06～13.65）。采用逐一排查法進行敏感性分析，結果顯示異質性來源于編號為1、2、4和6的文獻。剔除這4篇文獻后，再次進行Meta分析，發現各研究組間不存在異質性（P=0.810，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組SpO2明顯高于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異有統計學意義（P=0.000，MD=6.47，95%CI：5.65～7.29）。見圖16和17。

圖14 PaO2比較的森林圖Fig.14 Forest plot of comparison of PaO2

圖15 排除編號為2、4、6、9、14和17的文獻后PaO2比較的森林圖Fig.15 Forest plot of comparison of PaO2 after excluding the study No.2，4，6，9，14 and 17

圖16 SpO2比較的森林圖Fig.16 Forest plot of comparison of SpO2

2.2.10 OI 指數（PaO2/FiO2）共有18篇文獻比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者OI（PaO2/FiO2）的影響，分析顯示各研究組間異質性較大（P=0.000，I2=96%），采用隨機效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組OI（PaO2/FiO2）明顯高于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異具有統計學意義（P=0.000，MD=26.12，95%CI：15.38～36.85）。采用逐一排查法進行敏感性分析，結果顯示異質性來源于編號為2、4、17和23的文獻。剔除這4篇文獻后，再次進行Meta分析，發現各研究組間不存在異質性（P=0.230，I2=20%），采用固定效應模型進行分析。結果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療組OI（PaO2/FiO2）明顯高于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀治療組，差異具有統計學意義（P=0.000，MD=31.88，95%CI：29.21～34.54）。見圖18和19。

圖17 排除編號為1、2、4和6的文獻后SpO2比較的森林圖Fig.17 Forest plot of comparison of SpO2 after excluding the study No.1，2，4 and 6

圖18 OI（PaO2/FiO2）比較的森林圖Fig.18 Forest plot of comparison of oxygenation index（PaO2/FiO2）

圖19 排除編號為2，4，17和23的文獻后OI（PaO2/FiO2）比較的森林圖Fig.19 Forest plot of comparison of oxygenation index（PaO2/FiO2）after excluding the study No.2,4,17 and 23

2.3 發表偏倚

各項指標Meta分析納入的研究數過少時，會導致漏斗圖的檢驗能力下降，從而無法判斷不對稱性的真實性。根據Cochrane手冊建議，當使用漏斗圖進行發表偏倚評價時，各項指標Meta分析納入的研究數應不少于10篇。對PaO2、OI（PaO2/FiO2）、呼吸機待機時間、MOF以及死亡率進行評定，漏斗圖顯示基本對稱且分布于中上，說明本次Meta分析發表偏倚較小。見圖20。

圖20 漏斗圖Fig.20 Funnel plots

3 討論

目前，因重癥肺炎在老年群體中的高致死率，已成為危害老年人健康的常見病癥之一。近年來，鹽酸氨溴索因具有良好的抗炎癥作用以及肺部祛痰作用被廣泛應用于重癥肺炎的臨床治療中。有研究[29]表明，大劑量鹽酸氨溴索對肺部具有良好的保護作用。但鹽酸氨溴索的排痰能力較差，常規治療時需配合振動排痰儀進行排痰處理。而振動排痰儀對呼吸道深處的痰液清除能力較差，導致痰液殘留，極易引發二次感染。纖維支氣管鏡能夠在可視條件下對氣管分泌物進行有效清除，并能及時對氣管及肺部的病變進行檢測，已成為重癥肺炎優先選擇的治療手段之一。

綜合Meta 分析的結果，本文所選用的指標結果均表明，大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療效果明顯優于正常劑量鹽酸氨溴索聯合排痰儀，顯示了這種方法的優越性。為進一步評價使用大劑量鹽酸氨溴索聯合支氣管鏡治療老年重癥肺炎的效果，仍需要設計大樣本的隨機對照試驗來進行驗證。

本文也存在一定的不足：①個別指標的分析結果異質性較大；②雖然本研究采用系統的檢索策略，但仍然存在漏檢、灰色文獻未檢索等問題，可能使一些研究未被納入，影響了資料的全面性，導致一定程度上的選擇偏倚和發表偏倚；③對發表偏倚的分析僅為定性分析，不同人對結果判斷都會有所不同，存在一定的主觀性。