安羅替尼+卡瑞利珠單抗+肝動脈栓塞化療治療晚期轉移性肝細胞癌患者療效及不良反應的效果觀察*

周文亮，張世璽，郭寶寧，徐蘭玲

1.商丘市立醫院（商丘市第一人民醫院分院）感染科，河南 商丘 476100；2.商丘市立醫院（商丘市第一人民醫院分院）腫瘤科，河南 商丘 476100

肝細胞癌（HCC）為全球高發惡性腫瘤之一，占肝癌總病例的85%～90%［1］。據統計，HCC 死亡率相對較高，12 個患者中有1 例發生死亡。因此，需結合檢查結果及病情，及早采取科學方案治療，旨在將病情控制在合理范圍內，但HCC 起病相對隱匿，病情進展速度較快。臨床上70%～80%的患者在首診時已進入晚期或病灶發生遠處轉移，此時已錯失最佳手術治療時機，因此，多選擇非手術方案進行治療［2］。安羅替尼具有抗腫瘤生成、抑制腫瘤生長的作用，臨床研究［3-5］證實卡瑞利珠單抗聯合安羅替尼可提高患者病情緩解率。肝動脈栓塞化療（TACE）為治療中晚期肝癌的主要方式，可有效延長患者生存周期。本研究旨在探討安羅替尼+卡瑞利珠單抗+肝動脈栓塞化療治療晚期轉移性肝細胞癌患者療效及不良反應的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年7 月—2020 年12 月樣本醫院收治的30 例晚期轉移性肝細胞癌患者作為研究對象，按雙盲法分為觀察組和對照組，每組各15 例。觀察組：男2 例，女13 例；年齡45～72歲，平均年齡（74.52±6.82）歲；病程6～10個月，平均病程（7.52±1.11）個月；分期（BCLC）為B 期10 例，C 期5 例。對照組：男3 例，女12 例；年齡44～76歲，平均年齡（74.87±6.41）歲；病程6～10 個月，平均病程（7.58±1.12）個月；BCLC 為B 期9 例，C 期6 例。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過。（1）納入標準：①未接受針對性治療。②無治療及化療禁忌癥。③無嚴重臟器功能衰竭。④BCLC 分期為B 期或C 期。⑤KPS 評分＞60 分。⑥自愿入組并簽署知情同意書。⑦無外科手術指征。（2）排除標準：①臨床資料丟失。②嚴重凝血功能障礙。③活動性出血。④因藥物不良反應中斷治療。⑤合并其他惡性腫瘤。⑥自愿退出本研究［6］。

1.2 方法

對照組采用TACE 術治療。術前指導患者完善相關檢查（如血常規、肝腎功能、心電圖、血型等），治療時，指導其仰臥于數字減影血管造影治療床上，對手術區域進行常規消毒，鋪巾后全麻，自右側股動脈穿刺，置入5F導管鞘。引入肝管進行肝動脈造影，明確腫瘤位置、大小、數目后，根據患者病情注射奧沙利鉑（H20000686，南京制藥廠）、吡柔比星（H20045982，浙江海正藥業）、5-氟尿嘧啶（H31020593，上海旭東海普藥業）、碘化油（H37022398，煙臺魯銀藥業）混合液適量，并注入明膠海綿顆粒（2014 第3771056 號），直至供血動脈血流停止。而后拔除導管鞘，對穿刺點加壓包扎10～15 min，并叮囑其制動6 h（穿刺側肢體）。觀察組在對照組基礎上采用安羅替尼（H20180004，正大天晴藥業，12 mg）+卡瑞利珠單抗（艾瑞卡，恒瑞藥業）治療，在患者TACE 術后第3天餐前口服安羅替尼12 mg/次·d 治療，持續治療2 周后停藥1周，3周為1個治療周期。卡瑞利珠單抗自每周期第1天口服，200 mg/次，每3周1次。

1.3 觀察指標

（1）根據RECIST 1.1判定臨床療效，標準為完全緩解（CR）患者腫瘤病灶基本消失且維持4周，部分緩解（PR）患者病灶最長徑之和幅度減少≥30%且維持4周，疾病穩定（SD）患者病情處于PR與血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）之間，PD 患者目標病灶最長徑和增加幅度為≥20%［7］。（2）記錄并比較兩組患者不良反應發生率，包括疲勞、食欲減退、高血壓、白細胞減少、肢體疼痛等。（3）比較兩組患者臨床指標，包括無進展生存期、總生存期、用胎蛋白（AFP）VEGF、MMP-9等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效情況

觀察組臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效情況例（%）

2.2 兩組患者不良反應發生情況

兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.600，P＞0.05）。

2.3 兩組患者治療前后臨床指標情況

治療前，兩組患者AFP、VEGF、MMP-9 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組AFP、VEGF、MMP-9 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組無進展生存期、總生存期均長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床指標情況（±s）

表2 兩組患者治療前后臨床指標情況（±s）

組別觀察組（n=15）治療前治療后對照組（n=15）治療前治療后AFP（ug/L）VEGF（ng/L）MMP-9（ng/L）無進展生存期（月）總生存期（月）464.25±112.52 75.18±14.62 220.42±34.41 130.25±31.72 1 961.82±289.21 978.52±301.42 3.04±0.52 6.14±1.82 468.25±113.61 153.52±18.25 0.096 0.923 12.975＜0.001 220.52±34.82 175.28±20.81 0.008 0.994 4.597＜0.001 1 964.28±276.24 1 618.25±235.14 0.023 0.981 7.501＜0.001 2.11±0.42 4.34±1.82 t值治療前對比P值治療前對比t值治療后對比P值治療后對比5.388＜0.001 2.708 0.011

3 討論

近年來，隨著生活及飲食結構變化，HCC 發生率持續升高，據統計［8］，其死亡率位居癌癥第2 位。HCC 由遺傳、病毒性肝炎、化學致癌物等多種因素所致，因疾病進展速度較快，且早期癥狀及體征不明顯，故大部分患者于中晚期確診，已錯失最佳手術治療時機。對無法實施手術者，多種方案聯合治療成為延長患者生存周期的主要方案［9-10］。

本研究結果顯示，觀察組臨床療效明顯優于對照組，兩組患者不良反應發生率相比無差異，可見安羅替尼+卡瑞利珠單抗+TACE 控制HCC 病情的效果理想，分析其原因在于，TACE 是在數字減影血管造影（DSA）引導下進行肝動脈造影，在明確腫瘤位置、走向后，在病灶內注入化療藥物，不僅可提高局部藥物濃度，亦可確保藥物首過效應。TACE 可在阻斷腫瘤血供的同時，在瘤體內聚集高濃度的化療藥物，以期最大限度地滅殺腫瘤細胞，達到延緩HCC 進展速度的目的。HCC 經多次TACE 治療后隨著原供血血管的閉塞、側支毛細血管生長、腫瘤細胞對化療藥物的耐受，可促使HCC 進入TACE 耐受期或失敗期，因此，在治療中需合理控制TACE 次數。安羅替尼對VEGF有明顯的抑制作用，使用后抑制腫瘤新生血管的形成及生長，將其與卡瑞利珠單抗、TACE 聯合，從不同靶點作用腫瘤細胞，達到延長患者生存周期的目的。安羅替尼是我國自主研發的一種新型抗腫瘤靶向藥物，可以抑制VEGF受體、血小板源生長因子受體、纖維母細胞生長因子受體，誘導腫瘤細胞死亡，且作為一種多靶點的小分子抗腫瘤藥，對機體正常細胞無明顯影響，副作用很少。卡瑞利珠單抗作為國產的抗免疫治療藥物，目前被廣泛應用于實體瘤治療中，將其與安羅替尼、TACE 聯合可有效抑制癌癥細胞因子活性。本研究在手術治療的同時，選擇安羅替尼+卡瑞利珠單抗進行治療，安羅替尼作為新型抗血管藥物可靶向作用于血管生長因子，在腫瘤信號通路中發揮抗腫瘤叢作用，且采用卡瑞利珠單抗治療可增強自然殺傷細胞、T 細胞、巨噬細胞滅殺癌細胞能力，同時，可對癌細胞的生長進行抑制，達到控制患者病情的目的。但在聯合治療的同時，需加強對患者心理狀態的疏導，引導其以正確的心態面對疾病、治療或者死亡，避免因依從性不佳而影響整體治療及預后效果。栓塞后綜合征作為TACE 術后常見的不良反應，主要表現為持續性的肝區脹痛、食欲減退等癥狀，主要原因在于，化療藥物及栓塞劑導致瘤體及周圍正常肝組織急性缺血、缺氧壞死，引起肝組織水腫牽拉周圍肝包膜，造成疼痛。壞死物質釋放炎性介質，致熱源進入機體，引起炎癥反應及發熱，炎癥反應釋放疼痛因子，化療藥物刺激延髓嘔吐中樞，引起胃腸道反應，導致患者食欲下降［11-12］。

綜上所述，安羅替尼+卡瑞利珠單抗+TACE 在晚期轉移性肝細胞癌患者治療中的可行性較高，能夠改善患者血管內皮功能，提高其治療有效性。