血清同型半胱氨酸與D- 二聚體、葉酸、維生素B12 聯合檢測對復發性流產早期預防的意義

蘇占營，吳成亮，辜敏，江旺航，張琴

（九江市婦幼保健院1.輔助生殖科；2.檢驗科，江西 九江332000）

復發性流產（RSA）指同一性伴侶連續發生2次或2 次以上的自然流產, 約占育齡女性的1%~2%，多數為早期流產，其發病機制復雜，臨床診療過程中往往難以發現其明確病因[1,2]。血清同型半胱氨酸是體內蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程的中間產物，其代謝依賴的酶缺陷和（或）葉酸及B 組維生素缺乏時,可引起高同型半胱氨酸血癥,B 組維生素（葉酸、維生素B12）是Hcy 代謝中必要的輔助因子[3,4]。 1976 年首次通過流行病學研究發現同型半胱氨酸為心血管疾病的一個獨立危險因素[5]。 近年來國內外學者發現高同型半胱氨酸血癥可引起血液高凝狀態,導致胎盤微血栓形成進而引發復發性流產，D-二聚體是體內高凝狀態和纖溶亢進的分子標志物之一，可有效判斷孕婦機體高凝狀態[6]。 本研究數據通過對科室已確診的72 例復發性流產患者與有正常生育史的60 例患者比對其血清同型半胱氨酸與D-二聚體、葉酸、維生素B12水平，探討上述監測指標與復發性流產的關系,為復發性流產的早期預防和干預提供臨床依據。 報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 篩選出2015 年1 月到2018 年6月期間在我科接受治療的72 例不明原因復發性流產患者作為研究對象,所有患者均為不明原因復發性流產,將該組72 例患者設為復發性流產(RSA)組，該組患者均符合以下條件：⑴自然流產次數≧2； ⑵女性患者B 超排查無生殖系統解刨學異常；⑶夫妻雙方外周血染色體檢查核型正常； ⑷內分泌系統正常，無甲狀腺系統疾病。 另選擇同期在我院進行孕前檢查的有過正常生育史的婦女60 例作為對照組, 對照組所有患者均為經產婦且無流產、死胎等不良孕產史。

1.2 標本采集與檢測 RSA 組與對照組患者均空腹采集5ml 新鮮靜脈血置于促凝管中，靜置1h 后3000r/min 離心5min 取血清檢測血清同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12，同時空腹采集患者5~6mL 新鮮靜脈血置于抗凝管中,靜置1h 后3000r/min 離心10min 取血漿檢測D-二聚體。 血清同型半胱氨酸（Hcy）采用雙試劑循環酶法檢測，葉酸、維生素B12采用放射免疫法檢測，D-二聚體采用免疫比濁法測定。

1.3 統計學方法 患者的計量資料使用SPSS 20.0統計軟件,采用單因素方差分析法和LSD 雙重比較法、兩樣本t 檢驗進行統計分析，數據采用x±s 表示, 兩組間比較同型半胱氨酸Hcy、D-二聚體、葉酸、維生素B12間關系采用Spearman 相關性分析，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組間同型半胱氨酸Hcy、D-二聚體、 葉酸、維生素B12比較 復發性流產（RSA）組同型半胱氨酸Hcy、D-二聚體明顯高于對照組，而葉酸、維生素B12則明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。 見表1。

表1 兩組間同型半胱氨酸Hcy、D- 二聚體、葉酸、維生素B12 比較

2.2 血清同型半胱氨酸與D-二聚體、葉酸、維生素B12的相關性分析 復發性流產（RSA）組患者HCY與葉酸、維生素B12呈負相關，而與D-二聚體呈正相關。 見表2。

表2 同型半胱氨酸與D- 二聚體、葉酸、維生素B12 的相關性分析

2.3 復發性流產組與相關指標的OR 值的比較 同型半胱氨酸（HCY）D-二聚體增高是其危險因素，葉酸、維生素B12則為保護因素。

表3 復發性流產組與相關指標的OR 值的比較

3 討論

伴隨著國家二孩政策的出臺與實施,提高人口數量與質量成為國家發展戰略,然而遺憾的是不孕不育及流產率在育齡人口中逐年增加,如何及時扭轉這一局勢成為實施國家人口健康戰略的關鍵一戰。復發性流產（RSA）作為妊娠不良事件給育齡婦女帶來了極大的痛苦，其發病機制復雜，涵蓋了遺傳學異常、解剖學異常、免疫內分泌異常以及凝血功能異常等眾多因素[7,8]。 近年來，國內外學者在研究遺傳性血栓形成傾向中發現凝血功能異常與RSA 密切相關，易栓癥形成靜脈血栓栓塞，引起胎盤灌注不足，發生在妊娠早期往往引起流產，而晚期則常常引起胎兒宮內發育遲緩、胎盤早剝或死胎等不良結局[9,10]。

遺傳研究發現MTHFR 基因突變和（或）葉酸、維生素B12缺乏導致同型半胱氨酸（Hcy）代謝途徑異常形成高Hcy 血癥[11]。 高濃度Hcy 損傷血管內皮細胞，促使血管內皮細胞增生，破壞機體凝血-纖溶系統平衡[12]，高Hcy 血癥患者胎盤有明顯的絨毛及蛻膜血管化不良易導致流產發生。 D-二聚體是血漿中纖維蛋白原在凝血酶作用下形成的纖維蛋白單體，為纖維蛋白降解的最小片段，其水平增高反映體內纖溶系統亢進,可作為監測體內高凝狀態和纖溶亢進的分子標志物。

國內早期的報道往往傾向于只關注同型半胱氨酸與復發性流產的關系[13-15]，現在更傾向于利用聯合檢測的方法來預測復發性流產的發生,國內研究發現血清內的同型半胱氨酸對胚胎具有直接毒性作用[16]，可刺激胎盤氧自由基的產生與釋放，損傷血管內皮細胞。 在正常妊娠過程中，血清半胱氨酸濃度呈現顯著下降趨勢,一般在孕期20~28 周達到最低水平,如持續增高則易導致胚胎供血不足最終引起胎兒死亡。

本研究通過對復發性流產患者與健康人群數據比對，發現其同型半胱氨酸、D-二聚體均高于對照組，與此同時葉酸、維生素B12卻低于對照組且均有統計學意義,復發性流產組數據表明血清同型半胱氨酸(Hcy)、D-二聚體呈正相關且與葉酸、維生素B12呈負相關, 此研究結果與國內共識一致[17,18]。臨床對于復發性流產的預防可以根據血清同型半胱氨酸以及D-二聚體的監測，采用補充葉酸、維生素B12的方法，根據監測結果及時調整用量促進血清同型半胱氨酸的代謝,保胎過程中也可以針對機體高凝狀態適當給予小劑量的阿司匹林和低劑量的肝素治療。