特發性矮小癥兒童血清GH、IGF-1 及血尿酸水平與體格發育指標的關系研究

孫雅軍，聶春紅，姬媛

（開封市兒童醫院1.內分泌科；2.檢驗科，河南 開封475000）

特發性矮小癥（idiopathic short stature，ISS）治療不及時或未接受治療會導致個人發育障礙,嚴重影響患兒身心健康[1]。 此類疾病的治療強調越早治療越好，年齡越小，體重越輕，骨骺的軟骨層增生及分化越活躍，藥物反應越敏感，生長潛力（空間）越大，生長效果越好。 因此，早期發現ISS，盡早予以對癥治療，對患兒而言意義重大。 臨床報道[2]顯示，生長激素（growth hormone， GH ）- 胰島素樣生長因子（ insulinlike growth factor，IGF）軸對兒童生長、發育等有一定影響，不僅可調節內分泌功能促進骨骼生長，而且可刺激外周組織，加快細胞分化和增殖。 GH 是一種多效性肽類激素，對兒童生長有重要意義，而IGF-1 為一種胰島素相似肽，也是介導GH 促生長的重要物質，對兒童的生長代謝有重要意義。國外報道發現，血尿酸水平可抑制IGF-1 的表達，對ISS 的影響較大[3]。 但目前關于GH、IGF-1、血尿酸對ISS 的具體意義的研究較少，仍需進一步探討。 因此， 本研究通過對ISS 兒童血清GH、IGF-1 及血尿酸水平的情況進行研究，分析其在兒童體格發育指標方面的影響， 研究結果報道如下。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 本研究為前瞻性研究， 選取2019年1 月1 日至2019 年12 月31 日于我院診治的ISS 兒童158 例作為觀察組，男85 例，女73 例，年齡4~12 歲,平均年齡7.25±1.23 歲。納入標準：⑴年齡4~12 歲；⑵符合特發性矮小癥診斷標準[4]，確診為特發性矮小癥；⑶出生體重2.5kg 以上；⑷監護人家屬知情同意，并簽署知情同意書；⑸染色體檢查未見明顯異常者。 排除標準：⑴合并先天性畸形者；⑵合并惡性腫瘤兒童；⑶合并內分泌系統疾病者。 另選取同期在本院進行體檢的80 例正常兒童作為對照組，男44 例，女36 例，年齡4~12 歲，平均年齡7.31±1.05 歲。兩組兒童一般資料比較,差異無統計學意義（P＜0.05）。此研究通過本醫院倫理委員會批準。

1.2 觀察指標

1.2.1 體格發育指標檢測 由經過培訓， 并考試合格的專業護士對納入兒童的身高(cm)和體重(kg)進行測量，并計算得出體質量指數（body mass index，BMI）(kg/m2)＝體重/身高2。 同時采集兒童清晨空腹靜脈血3ml，靜置離心后分離出血清，采用放射免疫法檢測骨鈣素（Ost）水平。

1.2.1 GH、IGF-1 水平檢測 GH 峰值為激發試驗所測，第1 d 口服可樂定4μg/kg，并于服用前，服用后30、60、90、120min 后,各抽取空腹靜脈2ml,檢測血清中GH、IGF-1 水平。 第3d 將0.5g/kg 25%精氨酸溶于等量生理鹽水中，靜脈滴入，重復第1 d 操作,檢測各時段血清中GH、IGF-1 水平。CH 檢測采用化學發光法,試劑盒及化學發光儀由美國貝克曼公司提供；IGF-1 檢測采用酶聯免疫吸附法，試劑盒由生工生物工程(上海)股份有限公司提供，及酶聯免疫檢測儀由上海珂淮儀器有限公司提供，檢測嚴格按照試劑盒說明說進行。

1.2.3 血尿酸水平檢測 抽取空腹靜脈血, 采用比色法測定,全自動生化分析儀(Cobas8000 c 702 型)及試劑盒由上海羅氏公司提供。

1.7 統計學方法 數據分析數據均采用SPSS20.0統計軟件進行處理，先進行單因素分析，計數資料用n（例）表示，采用χ2檢驗；計量資料以（x±s）表示，符合正態分布的計量資料采用t 檢驗；相關性分析采用Person 相關分析法,應用平滑曲線擬合分析血尿酸與體格發育指標的線性關系。 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組兒童體格發育指標比較 觀察組兒童體格發育指標身高、 體重、BMI 及Ost 水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。 見表1。

表1 兩組兒童體格發育指標比較（x±s）

2.2 兩組兒童血清GH、IGF-1 及血尿酸水平比較觀察組兒童GH、IGF-1 水平明顯低于對照組，血尿酸明顯高于對照組， 差異均有統計學意義 （P<0.05）。 見表2。

表2 兩組兒童血清GH、IGF-1 及血尿酸水平比較（x±s）

2.3 ISS 兒童血清GH、IGF-1 水平與體格發育指標相關性分析 ISS 兒童血清GH、IGF-1 水平與體格發育指標身高、體重、BMI、Ost 呈顯著正相關(P<0.0 5),而血尿酸與體格發育指標身高、體重、BMI 及O st 均無顯著相關性（P>0.05）。 見表3。

表3 ISS 兒童血清GH、IGF-1 水平與體格發育指標相關性分析

2.4 血尿酸與身高、 體重、BMI、Ost 的平滑曲線擬合 分析血尿酸數據發現，血尿酸在體格發育指標中呈現非線性關系，存在一個拐點，在拐點前，隨著身高、體重、BMI 及Ost 的增加，血尿酸呈下降趨勢，在拐點后，隨著身高、體重、BMI 及Ost 的增加，血尿酸呈上升趨勢。

圖1 身高、體重、BMI、Ost 與尿酸的平滑曲線擬合圖

3 討論

ISS 是一種不伴有潛在病理狀態、生長激素水平正常的一種疾病，多發于兒童，且在矮小兒童中占60%左右。 目前，ISS 的發病機制尚不明確，一般認為與遺傳有關，常見類型包括家族性身材矮小、青春期發育延遲、無明顯遺傳特性的身材矮小三種[5]。因為ISS 兒童無明顯臨床特征，只是身高較同齡人矮小，而有些家長缺乏兒童生長標準認知，認為生長發育時期有早有玩，對疾病發現晚，從而延誤治療的最佳時機,對患者的生長發育造成嚴重不良影響。 以往報道中，研究ISS 患兒體格發育的指標多局限于身高、體重等形態指標[6]，本研究區別于以往體格發育研究中的指標, 采用身高、 體重、BMI、Ost 進行研究。

身高是兒童體格發育最直接的體現,與身體各器官系統的形態變化、分化完善、功能成熟相一致,可反映生長發育狀況。 體重是反映兒童體格發育最重要、最靈敏的指標,受營養、疾病等多種因素影響，與骨、肌肉、脂肪等的增長關系密切。 BMI 是由體質量/身高的平方得出的指數, 是國際上用來反映人體胖瘦和健康的常用指標。 Ost 是評價骨形成和骨轉換率的一個指標, 可反映兒童骨骼發育情況。 本研究結果顯示，觀察組兒童體格發育指標身高、體重、BMI 及Ost 水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義，說明ISS 患兒身高、體重、BMI 以及Ost 明顯低于正常兒童,與張小芳等[7]研究結果一致。

人的體格發育是個及其復雜的過程,其中CHIGF 軸是兒童生長發育主要調控機制。 CH 是由腦垂體前葉嗜酸性細胞分泌的一種蛋白質,可刺激機體組織發育，作為最主要的聲場調節素，其具有促進各器官發育、各系統生長的作用。 IGF-1 則是由內分泌、旁分泌和自分泌產生的一種類胰島素蛋白質，也是CH 依賴的生長因子，具有促進細胞生長分化、維持骨功能結構的作用。 臨床研究[8]顯示，正常兒童體內CH、IGF-1 均較高,但當發生矮小癥時,其水平明顯降低。因此,本研究中，觀察組兒童GH、IGF-1 水平顯著低于對照組。 并且進一步分析GH、IGF-1 與兒童體格發育指標的關系發現，ISS兒童血清GH、IGF-1 水平與體格發育指標身高、體重、BMI、Ost 呈顯著正相關。 提示GH、IGF-1 在ISS 的發生、發展中起著重要作用，為預測ISS 的重要指標。究其原因可能為CH-IGF 軸作為調節兒童生長發育最重要的一個內分泌軸，其功能多樣，不僅可以促進骨骼發育、加快蛋白質合成，并且能促進多種軟骨細胞增殖。

尿酸是嘌呤代謝的終產物，正常情況下，體內尿酸的生成量和排泄量維持在一個平衡狀態，當這種平衡遭到破壞時，血尿酸升高。 一般而言，尿酸水平升高危害較大。 張明坤[9]研究發現，高血尿酸者多發生痛風，而且是冠心病、高血壓、白血病及其他惡性腫瘤發生的危險因素。 Panpan W 等[10]關于ISS 的研究發現， 中國兒童青少年ISS 患者IGF-1 和UA 水平之間存在非線性關系，高或低水平的UA 可能對IGF-1 有不利影響。但在既往關于血尿酸與體格發育指標的研究存在爭議,孫冬梅等[11]在浦興社區老年人體質指數、腰圍、頸圍與高尿酸血癥的關系研究中發現，BMI 與血尿酸呈顯著正相關；楊瑞華等[12]體質指數與血清尿酸水平的相關性研究發現，血清尿酸水平與BMI 呈正相關，超重和肥胖是高尿酸血癥的危險因素。 而Luciano R 等[13]研究中，BMI 與血尿酸之間無顯著相關性。 本研究結果顯示,血尿酸與體格發育指標身高、體重、B MI 及Ost 均無顯著相關性， 但進一步進行平滑曲線擬合發現,血尿酸在體格發育指標中呈現非線性關系，存在一個拐點，在拐點前，隨著身高、體重、BMI 及Ost 的增加，血尿酸呈下降趨勢，在拐點后，隨著身高、體重、BMI 及Ost 的增加，血尿酸呈上升趨勢，呈現一種U 型關系，與趙倩倩等[14]研究結果類似。 說明體格肥胖或消瘦均存在尿酸升高的現象。 肥胖導致血尿酸升高較為常見，一般是由于胰島素抵抗、飲食、遺傳等抑制尿酸排泄，尿酸代謝平衡遭到破壞，從而使血尿酸水平升高[15,16]。而體格消瘦致使尿酸升高的機制尚不清晰,猜測與患兒的飲食結構及新陳代謝能力有關。

綜上所述，ISS 兒童血清GH、IGF-1 水平與身高、體重、BMI、Leptin 呈顯著正相關，與Ost 呈顯著負相關,而血尿酸水平與體格發育指標存在非線性關系，呈現降低后升高的趨勢。