新型炎癥標志物NLR 和PLR 在妊娠期肝內膽汁郁積癥患者中的變化及意義

李開敏

（黃河水利委員會黃河中心醫院檢驗科，河南 鄭州450003）

妊娠期肝內膽汁郁積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP）是全球范圍內最常見的妊娠期肝臟疾病，其病因學和致病機理涉及多重因素，研究證實環境因素、營養缺乏、激素變化以及遺傳變異均與ICP 有關[1]。ICP 的常見表現為孕期第二、三個月皮膚瘙癢伴隨血清轉氨酶升高和（或） TBA水平升高[2]。 ICP 與妊娠期其他諸如急性脂肪肝和子癇前期等疾病在某些實驗室檢查結果類似。 分娩后48h 內ICP 的癥狀可消退，2~8 周異常的實驗室結果可恢復正常[3]。 其中膽汁酸水平可影響妊娠結局，且與早產、羊水污染以及胎兒宮內死亡等風險的增加相關[4]。 目前，依賴超聲波、胎心監護儀等均無法診斷ICP 孕婦胎兒妊娠結局,且亦無良好的血清學標志物以供選擇。 新近研究發現嗜中性粒細胞和淋巴細胞比例（NLR）、血小板和淋巴細胞比例（PLR）、血小板體積（MPV）及紅細胞分布寬度（RDW）等血液學炎癥標志物在自身免疫性疾病和腫瘤中的診斷和預后評估中的價值， 但其在ICP中的研究甚少[5]。炎癥是ICP 發病重要機制,近期有研究報道NLR 在ICP 中的診斷價值，但關于PLR、MPV 和RDW 在ICP 中變化尚不清楚。

1 材料和方法

1.1 研究對象 回顧性分析2014 年5 月到2018年4 月間于本院分娩且明確診斷為ICP 的婦女。診斷標準：孕婦TBA 水平≥10μmol/L 且伴隨無法用其他情況解釋的皮膚瘙癢的癥狀時可被診斷為ICP[6]。本研究共納入161 名妊娠女性,排除標準：資料不完整、胎兒先天性畸形、多胎妊娠、存在慢性或急性肝臟疾病以及HELLP 綜合癥（hemolysis,elevated liver enzymes and low platelet syndrome,HELLP）。 共計103 例符合篩選標準的單胎妊娠女性被納入研究。 依據TBA 水平將ICP 患者分為兩組：輕度（＜40μmol/L，n=58）以及重度（≥40μmol/L，n=45）[7]。 對照組選取同期年齡匹配的單胎妊娠健康女性，其選取同樣遵循上述排除標準。

1.2 標本采集及處理 抽取入院當日清晨空腹靜脈血6ml，其中3ml 分裝至干燥管，3000rmp 10min離心分離血清。 日立7600 全自動生化分析儀測定TBA 水平，保證檢測前室內質控在控，儀器處于正常運行狀態。 另3ml 分裝至EDTA-K2 抗凝管中，血細胞分析儀邁瑞5800 計數各類血細胞絕對值。并依據中性粒細胞、淋巴細胞、血小板等的絕對計數值計算NLR 和PLR。所有血液樣本在抽取后2 h內全部完成檢驗過程。

1.3 統計學分析 利用GraphPad Prism 5.0 和SigmaPlot 12.5 統計軟件分析,Kolmogorov-Smirnov test 檢驗數據的正態性,所有數據符合正態性分布，以均值±標準差（x±s）表示。兩組間均數比較采用獨立樣本t 檢驗，多組間均數比較采用單因素方差分析，并行LSD-t 檢驗；計量資料采用卡方檢驗；受試者診斷曲線（ROC）用于評價診斷性能，以約登指數（Youden index，靈敏度+特異度-1）最大時所對應的點為最佳診斷界值（cutoff 值）。 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ICP 組和對照組一般資料比較 ICP 組和對照組間年齡（28.33±5.61 vs 28.37±5.83，P>0.05）和妊娠次數（2.1±1.5 vs 2.2±1.4，P>0.05）差異無統計學意義。 與健康組相比,ICP 組分娩周數(36.3±2.4 vs 39.1±1.3 周，P<0.05) 和胎兒體重(2891±636.3g vs 3381±409.6g，P<0.05)均顯著降低。 此外，重度ICP患者其年齡>35 歲比例（31.11% vs 18.97%）高于輕度ICP 患者，差異有統計學意義。 其他指標如肥胖人數比例、是否首次妊娠、是否試管受孕以及妊娠期是否使用黃體酮等差異無統計學意義，P>0.05。

2.2 對照組、輕度ICP 組及重度ICP 組血液學指標間的比較 與對照組比較，ICP 患者WBC、NEU、NLR、PLR 以及MPV 均不同程度的上調，且這些指標在重度ICP 患者中顯著高于輕度ICP 患者,均高于對照組;而LYM 及RDW 在ICP 患者中則顯著下降,且重度組低于輕度組，均低于對照組。 此外,PLT在三組研究對象中差異無統計學意義(P>0.05)。 見表1。

2.3 ROC 曲線評價NLR 和PLR 對ICP 的診斷性能 NLR 對于診斷鑒別ICP 具有較好的診斷價值，其曲線下面積(AUC)高達0.87(95% 置信區間0.839 2 至0.91000，P<0.0001)；PLR 診斷價值與NLR 相近，其AUC 亦高達0.86(95% 置信區間0.8207 至0.8997，P<0.0001)。 依 據 約 登 指 數 確 定NLR 的cutoff 值為2.829，PLR 的cutoff 值為112.5。

3 討論

圖1 NLR、PLR 對區分ICP 孕婦與健康孕婦的ROC 曲線

表1 三組研究對象血液學指標間的比較

ICP 是一類孕期會引起胎兒死亡率升高的肝臟疾病， 因此對疾病的早期診斷和嚴重性評估顯得尤為關鍵[8,9]。 在本研究中，我們旨在探究新型炎癥標志物如NLR 和PLR 與ICP 嚴重程度之間的關系。 結果發現ICP 患者這些炎癥標志物顯著升高，此外，MPV 的升高程度隨著ICP 嚴重程度而增加。ICP 患者可能發生胎兒窘迫、早產、圍產期缺氧以及子宮內胎兒死亡, 且TBA 水平升高被認為是發生以上并發癥的原因。 與以往研究一致的是：我們觀察到ICP 患者胎兒體重較輕、分娩周數較少以及在重度患者中年齡往往較高[10,11]。而肥胖、是否首次妊娠、 是否試管受孕以及妊娠期是否使用黃體酮等在輕重度患者中差異無統計學意義。

ICP 是一類炎癥性疾病，其圍產期結局與炎癥密切相關。 膽汁酸被認為與炎癥有關，其可直接影響肝細胞并刺激炎癥介質的分泌,進而誘發中性粒細胞聚集和活化[12]。發掘新的適用于各層醫療機構且價格經濟的新指標, 對于ICP 診療具有重要意義。 近年來，利用血常規參數衍生的全新炎癥指標如NLR 和PLR 逐漸在各種炎癥性疾病中加以研究證實。 以往有研究應用血液學標志物如WBC、MPV、NLR 作為ICP 的炎癥標志物[13,14]。 但是，據我們所知，尚無研究調查ICP 和PLR 的關系。結果顯示ICP 患者WBC、NEU、NLR、PLR 以及MPV 均不同程度上調,且這些指標在重度ICP 患者中顯著高于輕度ICP 患者;而LYM 及RDW 在ICP 患者中則顯著下降,且重度組低于輕度組。ROC 曲線顯示N LR 和PLR 對于診斷鑒別ICP 具有較好的診斷性能,其AUC 均高達0.85 以上。與正常人相比ICP 患者的NEU 和LYM 計數降低，NLR 結果相似。 但本研究發現重度ICP 組的WBC 和NLR 的結果更高，LYM 計數更低，與輕度組相比，重度組的NLR更高。 此外，血液中血小板的體積是變化的，當它們變大時血小板的小顆粒黏連分子數量增加,其中MPV 用來表示血小板體積, 同時也是血小板活化的指標[15]。血小板釋放凝血酶在炎癥和血管再生中發揮作用,大的血小板體積是高凝血能力和纖維蛋白溶解能力的保證。 但是關于MPV 和重度ICP 關系以及MPV 和圍產期結果關系的研究有限，即使ICP 患者MPV 升高的情況已被發現。 與本研究結果類似，Oztas 等[11]報道與對照組相比，ICP 的MPV更高, 當MPV 超過11.2fl 時早產出現的概率顯著增加。

總之, 本研究初步證實新型炎癥標志物NLR和PLR 以及MPV 和RDW 在ICP 患者中顯著變化，并與疾病嚴重程度相關。 或可成為ICP 輔助診斷和嚴重程度評估的輔助標志物。 但在未來的研究中仍亟需進一步擴大樣本量并系統性評價ICP與這些指標的關系。