術前血漿纖維蛋白原與白蛋白比值對NSTE-ACS患者PCI術后發生不良心血管事件的預測效能

孫燕茹，高修銀，陸召軍，魏鵬，潘德峰，崔秀鵬，卜寒莉，張勝男

1徐州醫科大學，江蘇徐州 221002；2南京醫科大學第一附屬醫院；3徐州醫科大學附屬醫院；4江蘇省豐縣人民醫院

非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)患者均伴有不同程度的心肌損害，常規冠狀動脈造影(CAG)和經皮冠狀動脈介入術(PCI)治療不僅可以改善患者的臨床癥狀，還可明顯改善患者的預后。2015年歐洲心臟病學會(ESC)NSTE-ACS指南和2018ESC心肌血運重建指南認可了中危至高危NSTE-ACS患者的侵入性策略[1,2]。然而，仍有一些NSTE-ACS患者經PCI治療術后發生不良心血管事件(MACE)[3]，無疑給患者帶來巨大的打擊。因此，有效的評估NSTE-ACS患者PCI術后發生MACE有重要臨床意義。目前，多個評分系統可以預測患者NSTE-ACS患者的預后，研究認為全球急性冠狀動脈事件注冊風險評分(GRACE評分)更適合我國NSTE-ACS患者[4]，但這一評分計算相對復雜，因此積極尋求安全有效、更為經濟的指標顯得十分重要。纖維蛋白原與血清白蛋白比值(FAR)是反映機體氧化應激和炎癥的一個新指標，入院時FAR水平與STEMI患者SYNTAX評分呈現正相關，可作為STEMI患者評估冠脈病變程度的指標，也是預測STEMI患者預后的獨立危險因素，這可能會改善STEMI患者的危險分層[5]。然而，目前關于FAR水平預測NSTE-ACS患者經PCI治療后發生MACE價值的相關研究鮮有報道。本研究通過回顧性分析1 048例NSTE-ACS患者的臨床資料，并分析血漿FAR水平對NSTE-ACS患者PCI術后發生MACE的預測效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月～2019年6月徐州醫科大學附屬醫院收治的經PCI治療的NSTE-ACS患者1 048例。納入標準：經CAG檢查明確且符合中華醫師學會心血管分會制定的2016版NSTE-ACS相關診斷[6]，且行PCI治療的NSTE-ACS患者。排除標準：①急性ST段抬高型心肌梗死；既往有心肌梗死、PCI術、冠狀動脈旁路移植術(CABG)病史的患者；②對造影劑過敏或是既往有造影劑腎病史；③有嚴重的肝腎功能異常的患者；④合并急慢性感染、血液病、良惡性腫瘤、自身免疫系統疾病、風濕結締組織等疾病；⑤近期手術或外傷，大出血史，輸血病史的患者；⑥各種原因導致的中重度的營養不良的患者，各種原因導致的血液濃縮如(嘔吐、腹瀉等)，先天性白蛋白缺乏癥、多發性骨髓瘤等；⑦近期輸注人血白蛋白、應用利尿劑、抗凝藥物、細胞毒性藥物等影響血清纖維蛋白原及白蛋白水平的食物及藥物者患者。

1.2 資料收集 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重、高血壓史、DM史、吸煙史。采集患者入院時空腹上肘靜脈血，采用STA Compact Max全自動凝血分析儀，以凝固法檢測血漿纖維蛋白原水平；采用AU5400全自動生化分析儀，以免疫比濁法檢測血清白蛋白水平。按照徐州醫科大學附屬醫院檢驗醫學科標準進行膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1)檢測。計算NSTE-ACS患者GRACE評分，記錄患者左室射血分數等指標。

1.3 隨訪方法及終點事件 對入選患者PCI術后6個月通過電話、門診、以及HIS系統查詢對患者進行隨訪，記錄NSTE-ACS患者出院后6個月發生MACE事件(包括全因死亡、心源性死亡、復發心絞痛、梗死或再梗死、嚴重心律失常、急性心力衰竭、靶血管再次血運重建等)例數，同一患者有重復事件者僅記為1例，不重復計算MACE。

2 結果

2.1 NSTE-ACS患者術后發生MACE的單因素分析結果 觀察組FAR(8.62%±0.82)、FIB(3.43±0.30)g/L、ALB(39.89±1.77)g/L、GRACE評分(147.7±20.40)分、男性57例、原發性高血壓48例、DM 36例、吸煙47例、年齡(69.38±9.072)歲、TC(4.43±1.29)mmol/L、TG(1.51±0.57)mmol/L、LDL-C(2.68±0.88)mmol/L、HDL-C(1.14±0.42)mmol/L、FPG(5.64±0.94)、HbA1 6.13%±0.83%、BMI 23.39%±1.65%、LVEF 56.61%±5.79%,對照組分別為(8.09%±0.87%)、(3.30±0.27)g/L、(40.85±2.4)g/L、(121.34±22.74)分、615例、506例、246例、488例、(64.46±9.823)歲、(4.50±0.95)mmol/L、(1.44±0.57)mmol/L、(3.06±6.68)mmol/L、(1.56±7.80)mmol/L、(5.75±0.95)mmol/L、6.26%±1.00%、23.55%±1.58%、57.49%±21.173%,觀察組NSTE-ACS患者的年齡、DM比例、FAR水平、FIB、GRACE評分水平明顯高于對照組，而ALB水平明顯低于對照組(P均<0.05)。

2.2 NSTE-ACS患者術后發生MACE的多因素分析結果 采用二分類Logistic回歸評估FAR、年齡、合并糖尿病、FIB、ALB、GRACE評分對NSTE-ACS患者發生MACE事件的影響。根據是否發生MACE事件(未發生=0，發生=1)為因變量，以FAR、年齡、合并糖尿病、FIB、ALB、GRACE評分為自變量，變量選擇方式為向前(LR)法，結果顯示FAR、GRACE評分、年齡是NSTE-ACS患者經PCI術后6個月內發生MACE事件的獨立危險因素(P<0.05)。FAR每增加1%，患者發生MACE事件的風險為原來的1.457倍；年齡每增加一歲，患者發生MACE事件的風險為原來的0.969倍；GRACE評分每增加1分，患者發生MACE事件的風險將為原來的1.058倍。詳見表1。

表1 行PCI治療的NSTE-ACS患者術后發生MACE的多因素分析結果

2.3 FAR、GRACE評分單獨及聯合預測NSTE-ACS患者術后發生MACE的價值 結果見表2。

表2 FAR、GRACE評分單獨及聯合預測NSTE-ACS患者術后發生MACE的ROC參數

3 討論

NSTE-ACS是臨床上常見的一組急性心肌缺血綜合征，包括非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不穩定心絞痛(UA)。已有研究表明，NSTE-ACS的發病率較前明顯升高，但因臨床表現不典型，心電圖無典型的動態演變，心肌損傷標記物升高不明顯，易被誤診或漏診，同時患者的病死率高，預后差。盡管PCI術已取得新的進展，但仍有患者經PCI治療后出現心絞痛、再發心肌梗死、靶血管再次血運重建、心源性猝死等MACE，無疑給患者及家人在經濟、生活、精神上帶來沉重的壓力和打擊。早期評估NSTE-ACS患者的預后，積極對影響患者預后的危險因素進行干預，來降低患者的病死率及致殘率，將是臨床工作的重中之重。既往研究表明，GRACE評分是預測NSTE-ACS患者預后最有效工具之一，但該評分系統計算相對復雜，操作困難，限制了在臨床上廣泛應用，因此積極尋找簡單有效的生物標記物預測NSTE-ACS患者的預后顯得格外重要。

FAR為FIB及ALB的比值，為新的炎癥指標，在預測ACS患者預后情況有著重要的臨床價值。FIB在肝細胞中合成，是抗凝、纖溶過程中關鍵的蛋白質。近年來研究[7～9]發現，FIB水平的升高與心血管疾病密切相關，是ACS患者預后的獨立危險因素。而且高水平的FIB與GRACE評分系統相似，可預測ACS患者PCI術后一年以上的死亡和非致死性再梗塞[10～12]。ALB是血漿中含量最多的蛋白質，其水平與心血管疾病的發生和預后密切相關。國外學者研究指出入院時血漿白蛋白水平是ACS患者院內病死率的獨立危險因素[13]。一項包括21 667例ACS患者的薈萃分析[14]發現，ALB水平低的ACS患者在校正重要的協變量后，其全因病死率的風險增加。低血清白蛋白水平組患者院內病死率的影響強于長期全因病死率。低ALB水平是ACS患者全因病死率的強有力的預測因子。除此之外，Islam等[15]對初發急性心肌梗死患者的研究發現，入院時ALB水平低會增加院內預后惡化的風險。有大量研究指出，FAR水平在預測ACS患者PCI術后支架內在狹窄，血管自發再通、對比劑腎病有著重要的臨床[16～19]。然而，以上研究對象主要為STEMI患者，關于FAR聯合GRACE評分預測NSTE-ACS患者MACE事件的發生目前尚未報道。

本研究發現，NSTE-ACS患者FAR水平對MACE事件的預測價值較FIB及ALB的預測價值高，而FAR聯合GRACE評分對MACE事件的預測價值更高，且其靈敏度及特異度較前明顯升高。本研究還發現，年齡是NSTE-ACS患者發生MACE事件的危險因素，NSTE-ACS患者每增加一歲，MACE風險為原來的0.969倍。分析其原因為NSTE-ACS患者年齡越大往往合并一些基礎疾病，而且患者的血管彈性降低，血流相對緩慢，血液黏度增加呈現高凝狀態從而會促進粥樣斑塊的形成、破裂或是糜爛，最終導致MACE的發生。而且老年患者常伴有不同程度的營養不良，如前所述患者營養狀況水平也影響著患者的預后。本研究還發現，FAR、GRACE評分是NSTE-ACS患者發生MACE事件的獨立危險因素。GRACE評分每增加1分，患者發生MACE事件的風險將為原來的1.058倍，FAR每增加1%，NSTE-ACS患者發生MACE事件的風險為原來的1.457倍。FAR水平與NSTE-ACS患者預后相關的可能原因如下：①FIB與動脈粥樣斑塊的形成、斑塊的破裂及糜爛密切相關。FIB是凝血過程中重要的凝血因子，當血管內皮細胞受損時，啟動內源性及外源性凝血系統，在凝血酶的作用下將FIB轉變為纖維蛋白，從而促進血栓的形成。而且FIB還參與血小板的活化、聚集、炎癥反應，FIB還可改變血管的通透性，刺激血管平滑肌細胞的增值，向血管內膜內遷移最終導致動脈粥樣斑塊的形成[20,21]。②血漿ALB是人體血清中含量最多的蛋白質，維持機體血漿膠體滲透壓，作為載體運輸多種物質，抵御微生物的入侵，參與血液凝固及纖溶系統。當白蛋白合成減少分解代謝增加時，會促使炎癥反應增加，促使血管內皮功能破壞，增加了血液的黏度。前列環素(PGI2)是血小板聚集最有效的天然抑制劑，PGI2與血漿白蛋白的相互作用，可延長PGI2抗血小板聚集的時間。血清白蛋白可抑制腫瘤壞死因子誘導血管細胞黏附因子-1的表達，從而減少內皮細胞的凋亡[22]。③FAR為FIB及ALB的比值，因此FAR同樣參與炎癥反應，導致細胞因子的釋放，使血小板激活、凝血系統激活，導致血液高凝狀態及血液流變學異常，最終引起血栓栓塞事件的發生。

總之，術前FAR可作為NSTE-ACS患者PCI術后6個月發生MACE事件的獨立預測因素，臨床上可用于早期評估NSTE-ACS患者預后的情況。尤其對一些不具有實施急診冠脈造影及急診PCI的基層醫院，這一簡單易得的生物學指標對NSTE-ACS患者PCI后發生MACE事件的評估更具有臨床意義。