血清異常凝血酶原在原發性肝癌診斷中的應用價值

李會萍

天津醫科大學寶坻臨床學院檢驗科 (天津 301800)

肝癌是常見的惡性腫瘤，包括繼發性肝癌與原發性肝癌兩種類型。目前，我國原發性肝癌的發病率較高，位于惡性腫瘤及腫瘤致死病因排名的前列，對患者的生命健康造成了嚴重的威脅[1]。原發性肝癌的發病是多因素、多步驟的復雜過程，受環境和飲食等多重因素的影響，其發病較為隱匿，早期常無明顯陽性體征或僅類似肝硬化體征，不易發現，常不被重視，確診時已進入中晚期，患者出現肝臟腫大、黃疸及腹水等體征，甚至出現上消化道出血、肝癌破裂出血及肝腎衰竭，治療效果欠佳，且可能導致患者出現嚴重的負性心理，影響治療效果及預后恢復[2]，因此，及早診斷原發性肝癌、及時采取干預措施至關重要。有研究表明，原發性肝癌患者的血清異常凝血酶原(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ)水平較高，其可作為一種特異性強的原發性肝癌標志物。本研究旨在探討血清PIVKA-Ⅱ在原發性肝癌診斷中的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月至2019年5月我院收治的120例肝臟病變患者的臨床資料，根據疾病類型分為原發性肝癌組(45例)、繼發性肝癌組(20例)和其他肝臟病變組(55例)。原發性肝癌組男27例，女18例；年齡38～74歲，平均(55.12±12.36)歲；體質量指數18.3～24.5 kg/m2，平均(22.02±2.14)kg/m2；TNM分期，Ⅰ期12例，Ⅱ期18例，Ⅲ期15例。繼發性肝癌組男11例，女9例；年齡36～77歲，平均(54.95±12.53)歲；體質量指數18.1～24.6 kg/m2，平均(22.04±2.12)kg/m2；TNM分期，Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期5例。其他肝臟病變組男31例，女24例；年齡37～76歲，平均(55.21±11.98)歲；體質量指數18.2～24.9 kg/m2，平均(22.10±2.22)kg/m2；肝硬化18例，慢性肝病25例，其他肝病12例。3組性別、年齡、體質量指數比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。 納入標準：原發性肝癌患者符合《原發性肝癌診療規范(2017版)》[3]中的疾病相關診斷標準；繼發性肝癌患者符合明確肝臟外有原發灶，且肝臟形成單個或多個癌灶的標準；臨床資料完整。排除標準：伴有其他臟器或部位惡性腫瘤；30 d內使用過華法林與維生素K等藥物；檢測前使用過大量抗生素；合并梗阻性黃疸；妊娠期女性。

1.2 方法

采集患者清晨空腹靜脈血3 ml，靜置30 min后以3 000 r/min離心30 min，分離血清，然后取血清靜置于冰箱保存，保持溫度為-80 ℃，在12 h內檢測完成(全血送檢)；檢測時采用化學發光免疫分析儀(日本富士瑞必歐公司，型號：LUMI-PULSEG1200)與配套檢測試劑對PIVKA-Ⅱ水平進行檢測，嚴格根據儀器與試劑的操作說明書進行；檢測期間嚴格根據實驗室室內控制文件執行操作，試驗標本測定前、中、后分別實施質控檢測。

1.3 臨床評價

比較3組的PIVKA-Ⅱ水平及陽性檢出率(PIVKA-Ⅱ水平>40 mAU/ml為陽性)。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 PIVKA-Ⅱ水平

原發性肝癌組、繼發性肝癌組、其他肝臟病變組PIVKA-Ⅱ水平分別為(463.56±217.36)mAU/ml、(27.28±7.36)mAU/ml、(21.09±5.10)mAU/ml，組間整體比較差異有統計學意義(F=84.300，P=0.000)，且3組間兩兩比較，差異均有統計學意義(q原發性肝癌組比繼發性肝癌組=8.935，q原發性肝癌組比其他肝臟病變組=15.109，q繼發性肝癌組比其他肝臟病變組=4.106，均P<0.001)。

2.2 PIVKA-Ⅱ陽性檢出率

2.3 PIVKA-Ⅱ對原發性肝癌的診斷價值

繪制ROC曲線(圖1)發現，PIVKA-Ⅱ水平檢測用于原發性肝癌診斷的AUC為0.924，AUC的95%CI為0.866～0.983，標準誤為0.030，P<0.001，當cut-off值為17.010 mAU/ml，可獲得最佳診斷價值，對應的特異度為0.893，靈敏度為0.978，約登指數為0.871。

圖1 PIVKA-Ⅱ水平檢測用于原發性肝癌診斷效能分析的ROC曲線圖

3 討論

原發性肝癌是一種外科常見的惡性腫瘤，其發病機制尚不明確，目前認為與環境因素、黃曲霉等化學致癌物、病毒性肝炎、肝硬化等相關?；颊咴缙诎Y狀常無特異性，發展至中晚期時癥狀則較多，常見的臨床表現有肝區疼痛、腹脹、納差、乏力、消瘦、進行性肝大或上腹部包塊等，可引起肝腫破裂、上消化道出血、肝性昏迷等并發癥，嚴重情況下肝癌可向腦、骨、肺等處轉移，導致患者生命質量下降，嚴重威脅其生命安全[4]。早期診斷對預防和治療原發性肝癌具有重要的意義。

目前，原發性肝癌的診斷主要包括肝組織病理活檢和磁共振成像、超聲檢查、肝動脈造影檢查等影像學檢查方法，難以進行普查，給原發性肝癌的早期篩查與診斷帶來了困難。甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)是以往對肝癌進行診斷與預后判斷的首選標志物，但長期臨床實踐顯示，其在原發性肝癌診斷中的靈敏度及特異度均不理想。

PIVKA-Ⅱ是一種凝血酶原蛋白，也被稱作脫-γ-羧基凝血酶原，原發性肝癌發病時，其血清含量異常升高。研究發現，PIVKA-Ⅱ診斷原發性肝癌的特異度較高，結構中谷氨酸殘基不完全羧化，可造成正常凝血功能缺失，因而原發性肝癌患者的PIVKA-Ⅱ陽性檢出率呈較高的水平[5]。因血清AFP與血清PIVKA-Ⅱ的水平變化不具相關性，所以PIVKA-Ⅱ可與AFP的診斷結果互補，輔助提高原發性肝癌診斷的準確度。本研究結果顯示，原發性肝癌組PIVKA-Ⅱ水平、陽性檢出率均明顯高于繼發性肝癌組和其他肝臟病變組，差異有統計學意義(P<0.05)；繪制ROC曲線發現，PIVKA-Ⅱ水平檢測用于原發性肝癌診斷的AUC為0.924，具有診斷價值。分析原因可能為：肝臟發生癌變時，機體存在維生素K缺乏、維生素K拮抗或維生素K利用障礙等狀況而導致機體凝血異常，而PIVKA-Ⅱ正是這種異常狀態下產生的蛋白質。毛艷紅[6]探討PIVKA-Ⅱ與AFP對原發性肝癌的診斷價值，利用兩種方法對80例疑似原發性肝癌患者進行診斷，結果顯示，PIVKA-Ⅱ檢測診斷的靈敏度和特異度分別為71.25%、90.00%，顯著高于AFP檢測的60.00%和82.73%，表明AFP在原發性肝癌診斷中的局限性較大，而PIVKA-Ⅱ的靈敏度和特異度均處于較高水平。

綜上所述，原發性肝癌患者的PIVKA-Ⅱ水平與陽性檢出率均高于繼發性肝癌患者及其他肝臟病變患者，PIVKA-Ⅱ水平可為原發性肝癌的診斷提供一定的參考。