清肺化痰湯合千金葦莖湯加減對支氣管擴張患者FEV1、FVC及PEF水平的影響*

劉潔靜,馮京帥,李 霞,李炬明

北京中醫醫院順義醫院呼吸科(北京 101300)

支氣管擴張是由多種原因造成的慢性氣流受限，以長時間咳嗽、咳大量濃痰及反復咯血為主要臨床表現，病程較長，且肺功能呈進行性下降，發病10年的病死率超過33.33%，對患者的生命健康及生活質量造成嚴重威脅[1-2]。目前，臨床常采用化痰、止咳、平喘、抗感染等常規治療，但支氣管擴張癥易反復發作，抗感染藥物以抗生素治療為主，長期使用抗生素易發生耐藥性，同時會出現細菌定植，對該病的治療造成不同程度的影響。因此，如何有效治療支氣管擴張是近年來臨床研究的重點課題之一。隨著臨床研究的開展，多項研究結果發現中醫藥在支氣管擴張治療中具有一定優勢。清肺化痰湯合千金葦莖湯具有清熱瀉肺豁痰之效，可治療肺熱壅盛證的多種肺系疾病。因此，本研究以支氣管擴張患者為研究對象，觀察清肺化痰湯合千金葦莖湯加減對支氣管擴張患者第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second,FEV1)預計值百分比、最大肺活量(Forced vital capacity,FVC)預計值百分比及最大呼氣流量(Peak expiratory flow,PEF)水平的影響，以期為臨床提供借鑒。

資料與方法

1 一般資料 選擇2018年1月至2019年12月我院呼吸科收治的108例支氣管擴張患者為研究對象，隨機將其分為研究組和對照組，各54例。研究組：男36例、女18例，年齡43～73歲、平均(48.83±7.21)歲，病程0.65～5.41年、平均(3.01±0.21)年，其中混合性擴張14例、囊狀擴張25例、柱狀擴張15例。對照組：男37例、女17例，年齡42～74歲、平均(48.65±6.79)歲，病程為0.63～5.39年、平均(3.11±0.19)年，其中混合性擴張13例、囊狀擴張26例、柱狀擴張15例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者及其家屬均自愿參與研究并簽署知情同意書，且本研究方案的制定符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》的相關要求。

西醫診斷標準：根據《內科學》第7版及《成人支氣管擴張癥診治專家共識》[3]中關于支氣管擴張的診斷標準擬定。中醫診斷標準：根據《中醫內科學》[4]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中關于支氣管擴張肺熱壅盛證辨證標準擬定。主癥：咳嗽痰多，痰黃、綠黏稠或有臭味、反復咯血，咳甚胸悶氣促，或有身熱，口渴口臭，便秘溲赤。次癥：舌質紅，苔黃厚膩，脈弦數或滑。

病例納入標準：所有患者均符合上述西醫及中醫中關于支氣管擴張診斷標準；臨床資料完整；所有患者精神及免疫功能正常者。排除標準：合并嚴重的肝、腎和血液系統等原發疾病者；經檢查由結核、腫瘤等明確病因所致的慢性咳嗽者；高熱、大咯血、呼吸衰竭等危重支擴患者；合并冠心病或心律不齊者；對本研究所用藥物過敏者；妊娠或哺乳期女性。

2 治療方法

2.1 對照組：給予西醫常規治療，包括抗感染、調節免疫、藥物化痰、體位引流及對癥治療。

2.2 研究組：清肺化痰湯合千金葦莖湯加減治療，桑白皮、瓜瓣、魚腥草、葦莖、瓜蔞、薏苡仁各30 g，黃芩、山梔子、白頭翁各15 g，杏仁、知母各10 g，浙貝母、桃仁各20 g，生大黃、生甘草各6 g。辨證加減：若兼外感加荊芥、牛蒡子；咳甚加百部；痰多加膽南星、半夏；便秘加生大黃，瀉腑通便，釜底抽薪；咳血甚者加仙鶴草、白及、大小薊。1劑/d，水煎服，早晚分服，連服2周。

3 療效評價標準 統計治療前及治療后2周兩組患者肺功能、中性粒細胞百分比(Percentage of neutrophil,NP)、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(Tissue inhibitor of metalloproteinasel,TIMP-1)、巨噬細胞炎癥蛋白2(Macrophage inflammatory protein 2,MIP-2)、基質金屬蛋白酶-9 (Matrix metalloprotein 9,MMP-9)、白細胞介素-8(Interleukin8,IL-8)、24 h總痰量，并觀察治療后2周治療效果及不良反應。

3.1 療效標準：主癥包括咳嗽痰多，痰黃，綠黏稠或有臭味，或反復咯血，咳甚胸悶氣促，或有身熱，口渴口臭，便秘溲赤。次癥：舌質紅，苔黃厚膩，脈弦數或滑。其中主癥嚴重情況及計分主要根據無(0分)、輕(2分)、中(4分)及重(6分)；次癥嚴重情況及計分主要根據無(0分)、輕(1分)、中(2分)及重(3分)。根據《中藥新藥臨床研究指導原則》及治療后2周的中醫證候積分減少情況對其治療效果進行評定。痊愈：中醫證候消失或基本消失，中醫證候積分降低幅度≥95%；顯效：中醫證候改善明顯，中醫證候積分降低幅度≥70%且<95%；有效：中醫證候好轉，中醫證候積分降低幅度≥30%且<70%；無效：中醫證候改善不明顯，中醫證候積分降低幅度<30%。

3.2 肺功能：分別在治療前、治療后2周對所有患者進行肺功能指標檢測，采用PDS公司KOKO臺式肺功能儀對其肺功能進行檢測，包括FEV1、FVC、PEF及最大通氣量(Maximal voluntary ventilation,MVV)。

3.3 實驗室檢查：分別在治療前及治療后2周抽取所有患者肘靜脈血3～5 ml，離心分離血清后保存于-30°C冰箱內，采用血液分析儀及配套試劑盒對NP進行檢測；TIMP-1、MIP-2、MMP-9采用ELISA法檢測，試劑盒購自上海藍基生物科技有限公司；IL-8采用雙抗夾心酶聯免疫吸附法檢測，試劑盒購自北京普贊生物技術有限公司。上述操作均嚴格按照試劑說明書進行操作。

3.4 24 h總痰量：分別在治療前及治療后1周、治療后2周采用統一標準容器收集所有患者晝夜痰液并稱重，取其平均值為治療前后24 h總痰量。

3.5 不良反應：統計在治療過程中出現的腹瀉、惡心等不良反應，并在治療前及治療后2周對肝腎功能、尿、血常規進行檢測。

結 果

1 兩組患者治療效果比較 治療后2周，研究組治療效果明顯優于對照組，兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2 兩組患者治療前后肺功能比較 治療前，兩組患者FEV1、FVC、PEF及MVV水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后， 兩組患者FEV1、FVC、PEF及MVV水平均有所上升，組內比較差異具有統計學意義(P<0.05)；研究組FEV1、FVC、PEF及MVV水平均高于對照組，組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

3 兩組患者NP、TIMP-1、MIP-2、MMP-9及IL-8比較 治療前,兩組NP、TIMP-1、MIP-2、MMP-9及IL-8水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組NP、MIP-2、MMP-9及IL-8水平均有所下降，TIMP-1水平升高，組內比較差異具有統計學意義(P<0.05)；其中研究組NP、MIP-2、MMP-9及IL-8水平均低于對照組，而TIMP-1水平高于對照組，組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后肺功能比較

表3 兩組患者NP、TIMP-1、MIP-2、MMP-9及IL-8比較

4 兩組患者24 h總痰量比較 治療前，兩組24 h總痰量比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2周，兩組24 h總痰量均較治療前降低，組內比較差異具有統計學意義(P<0.05)；治療后2周研究組24 h總痰量低于對照組，兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者24 h總痰量比較(ml)

5 兩組患者不良反應比較 在治療過程中，兩組患者均無不良反應，且肝腎功能、尿常規、血常規均正常。

討 論

支氣管擴張在中醫屬“肺癰” “咳嗽”等范疇，在中醫基礎理論中肺為嬌臟、主氣、司呼吸、外感內傷均可犯肺。支氣管擴張為經年宿疾，其證型可分為氣虛血瘀痰阻證、氣虛失攝證、陰虛火旺證、肝火犯肺證、風熱襲肺證及肺熱壅盛證，其中肺熱壅盛證在臨床最為常見，肺熱壅盛證主要病機為肺為嬌臟、感受外邪、日久不愈則化郁化熱、熱邪蘊肺、肺失清肅、肺氣上逆則為咳嗽；邪熱蒸液為痰，痰結成膿，常吐黃痰；痰涎壅滯，致使氣機不暢，癥見胸痛氣短；若熱傷肺絡，絡損血溢，可致咳血[6]。該病患者以本虛標實最為常見，故治則為清熱瀉肺豁痰。

清肺化痰湯合千金葦莖湯中桑白皮具有瀉肺平喘，行水消腫之功效[7]；黃芩具有清熱燥濕、涼血解毒之功效[8]；山梔子具有瀉火除煩、清熱利濕、消腫止痛之功效[9]；杏仁具有止咳潤肺之功效；知母具有清熱瀉火、滋陰潤燥之功效；瓜蔞具有清熱化痰、利氣寬胸、散結消癰之功效；浙貝母具有化痰止咳、清熱散結之功效；白頭翁具有清熱解毒涼血之功效；魚腥草具有清熱解毒之功效；葦莖具有清熱生津之功效；瓜瓣具有潤肺、化痰、消癰之功效；薏苡仁具有補肺、清熱、利濕之功效；桃仁具有活血祛瘀、止咳平喘之功效；生大黃具有瀉熱逐瘀、涼血解毒之功效；生甘草具有清熱解毒、調和藥性之功效。諸藥合用共達清熱瀉肺豁痰之功效。本研究結果顯示，治療后，研究組治療效果明顯優于對照組，提示清肺化痰湯合千金葦莖湯加減可有效改善支氣管擴張患者臨床癥狀，提高治療效果。

支氣管擴張的基本病理特點及肺功能改變的根本原因是支氣管管腔增大，管壁增厚，并伴有膿性分泌物、氣道周圍組織炎癥及遠端氣道阻塞。其中肺功能主要表現是增加的氣道阻力、彌散功能障礙、通氣功能及氣道高反應性[10]。據相關研究提示[11]，超過80%的支氣管擴張患者存在阻塞性通氣障礙，特別是FEVl水平較低，其中大部分患者彌散功能呈進行性下降狀態，對患者的生活質量造成嚴重的影響。支氣管擴張治療目的是對其病因進行治療，同時對疾病的進展進行阻止，可有效維持和恢復肺功能，從而提高患者的生活質量[12]。而肺功能通氣的綜合指標主要包括FEV1、FVC、PEF及MVV水平，其中FEV1不僅是評價肺通氣功能障礙的主要指標，而且是可作為評價支氣管擴張嚴重程度的重要指標之一。本研究結果顯示，治療后2周，研究組FEV1、FVC、PEF及MVV水平均明顯高于對照組，提示清肺化痰湯合千金葦莖湯加減可有效促使FEV1、FVC、PEF及MVV水平提高，從而恢復患者肺功能。

支氣管擴張病理表現為支氣管基質破壞，基質金屬蛋白酶的主要作用是降解細胞外基質，其中MMP-9是基質金屬蛋白酶中的重要成員，對支氣管基質可起到破壞作用[13]。TIMP-1是MMP-9的體內抑制劑，其可通過抑制MMP-9活性降低對基質的破壞程度，故維持體內TIMP-1與MMP-9的平衡可保持支氣管基質的相對完整性。支氣管擴張患者因感染或免疫原因致使TIMP-1與MMP-9失衡，會加重支氣管基質受破壞程度[14]。MIP-2是趨化因子CXC超家族的成員，其可加重炎癥病變。IL-8是特異性趨化中性粒細胞，由IL-6、IL-1β等促炎因子釋放，而上述促炎因子可集中活化中性粒細胞，進而導致支氣管擴張。NP為炎性標志物，在一定程度上可作為判斷患者病情程度的重要指標。支氣管擴張患者支氣管壁細胞受損，會導致氣道阻塞，氣道內黏膜分泌過多，增加痰液黏度，難以排出，在治療該病時應結合排痰藥將痰液排出。本研究結果顯示，治療后研究組NP、MIP-2、MMP-9及IL-8水平均低于對照組，而TIMP-1水平高于對照組，治療后2周的24 h總痰量明顯低于對照組，且不增加不良反應，提示清肺化痰湯合千金葦莖湯加減可有效調節支氣管擴張患者體內MIP-2、MMP-9水平，降低炎癥反應。經現代醫學分析，清肺化痰湯合千金葦莖湯中桑白皮中提取物、非丙酮、堿提物及丙酮提取物均具有抗炎作用[15]，且桑白皮總黃酮為其活性成分，具有顯著的抗炎、祛痰、鎮咳作用；另外，桑白皮中的桑皮苷具有平喘作用。黃芩中有效成分為黃酮類化合物，其具有抗炎、抗菌、抗腫瘤及調節免疫等廣泛的藥理活性[16]。瓜蔞可抑制多種細菌，同時瓜蔞中半胱氨酸能裂解痰液黏蛋白，對痰液黏稠度具有下調作用，從而有利于咳出痰液[17]。浙貝母藥效活性成為異甾體生物堿類，具有祛痰、鎮咳的作用。魚腥草所含有效成分具有抗炎、止咳及調節免疫的功效；葦莖的提取液及多糖具有增加免疫、抗菌等作用[18]。桃仁提取物中具有抑制浮腫的桃仁蛋白PR-A、PR-B，可有效抑制血管通透性亢進，具有抗炎作用。生甘草中甘草甜素及甘草次酸有糖皮質激素樣作用，對細菌內毒素對機體的傷害可起到對抗作用，同時有利于咽部及支氣管黏膜分泌，可促使痰液排出，具有祛痰鎮咳的作用。