補中益氣湯聯合耳穴貼壓對消化道腫瘤癌因性疲乏患者免疫功能及血清皮質醇的影響*

陳詩園，董明國，吳意紅

廣東省東莞市中醫院(東莞 523005)

消化道惡性腫瘤占新發惡性腫瘤的60%～70%，其中胃癌為全球發病率最高的惡性腫瘤[1-2]。隨著生物社會心理醫學模式的發展，惡性腫瘤患者生活質量日益受到重視[3]。癌因性疲乏(Cancer related fatigue，CRF)為消化道腫瘤常見并發癥，長期嚴重的疲乏可嚴重影響患者生活質量[4]。現代醫學主要采取運動、改善營養、免疫調節、心理干預、藥物干預等方法進行干預，但效果有限[5]。中醫學并無CRF，根據該病臨床表現可將其歸為中醫虛勞的范疇。中醫學認為元氣在生命活動中起關鍵作用，人之初元來自于父母之精，而出生以后的元氣主要來源于水谷精微，水谷精微的化生與脾胃功能密切相關，因而古人將脾胃稱為后天之本，消化道腫瘤的患者因脾胃運化功能失司而致氣血不足，出現虛勞的表現。補中益氣湯由元代醫家李東垣提出，為中醫補氣類方劑中最常用的名方之一，現代醫家研究證實該方可有效改善癌因性疲乏[6]。耳穴貼壓為中醫特色外治療法的一種，臨床實踐中采用該療法治療癌因性疲乏取得滿意的療效[7]。但對于上述兩種方法聯合使用能否達到協同效應而增強療效，目前尚無定論，因此本研究旨在通過探討補中益氣湯聯合耳穴貼壓對消化道腫瘤癌因性疲乏患者免疫功能及血清皮質醇(Cortisol,Cor)的影響，以期為此類患者的治療提供新思路。

資料與方法

1 一般資料 選擇2017年2月至2018年3月在我院接受治療的消化道腫瘤癌因性疲乏患者92例進行研究。以隨機數字表法將患者分為兩組，每組各46例。對照組:男29例，女17例；年齡32～71歲，平均(49.83±13.02)歲；疾病分期中Ⅱ期22例，Ⅲ期14例，Ⅳ期10例；腫瘤類型中胃癌28例，食道癌11例，結直腸癌7例；疲乏程度中輕度13例，中度21例，重度12例。觀察組：男31例，女15例；年齡30～73歲，平均(48.20±12.44)歲；疾病分期中Ⅱ期19例，Ⅲ期16例，Ⅳ期11例；腫瘤類型中胃癌25例，食道癌13例，結直腸癌8例；疲乏程度中輕度16例，中度19例，重度11例。兩組患者性別、年齡、疾病分期等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。病例納入標準：經病理學確診為食道癌、胃癌、結直腸癌等消化道腫瘤；符合2017年版NCCN癌因性疲乏臨床實踐指南[8]的相關診斷；中醫辨證符合虛勞證的相關診斷；Karnofsky體能狀態評分[9]在60分以上；預計生存期在6個月以上；患者已知情同意并積極配合進行相關治療。排除標準：發生腦轉移的患者；心、肝、腎等重要臟器嚴重功能障礙者；對治療藥物過敏者；妊娠期及哺乳期婦女。

2 治療方法

2.1 對照組：參照NCCN臨床實踐指南進行常規治療，同時邀請內科、骨科等專家對患者病情進行評估，為患者制訂個性化的飲食及運動指導方案。在常規治療的基礎上本組加以耳穴貼壓治療，選取肝、脾、胃、神門及交感穴作為治療穴位，以探棒進行探穴后在以75%乙醇對治療部位周圍皮膚消毒，將王不留行籽耳貼置于穴位處，用指腹揉按至患者有酸、麻、脹、熱感覺。指導患者每日按壓4～6次，5 min/d，每次對單側耳穴進行刺激，3 d后換對側耳穴治療，交替10次為1個療程。治療30 d。

2.2觀察組：在對照組基礎上加以補中益氣湯治療。藥物組成：黃芪、人參、炙甘草各15 g，白術、當歸各10 g，陳皮、升麻各6 g，柴胡12 g，生姜9片、大棗6枚，加水500 ml，武火煮沸后文火煎至150 ml，加水500 ml同法復煎1次，合并2次濾液分2次服用，1劑/d，連續治療30 d。

3 療效評價標準 治療前后抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，采用流式細胞儀對患者免疫功能指標(CD3+、CD4+及CD8+)進行檢測，采用酶聯免疫吸附法對血清Cor水平進行檢測。在治療前后采用疲乏量表(Piper Fatigue Scale，PFS)評估，該表包括行為、情感、軀體及感知4個維度共22個條目，每個條目0～10分，得分越高疲乏越嚴重[10]。生活質量：在治療前后采用歐洲研究與治療組織第3版生命質量問卷(Quality of life questionnaire-core 30,QLQ-C30)簡體中文版，進行生命質量測評，該表包括5個功能量表(軀體、角色、認知、情緒和社交)、3個癥狀量表(疲勞、疼痛、惡心和嘔吐)、總體健康量表、及多項評估癌癥患者通常報告的附加癥狀(呼吸困難、食欲不振、失眠、便秘和腹瀉)以及疾病影響的單一項目。根據該量表配套評分手冊將功能量表及總體健康狀況每個維度得分轉化為0～100的標準分，得分越高表示生命質量越好[11]。療效評價標準，即顯效：臨床癥狀基本消失，PFS評分下降70%及以上；有效：臨床癥狀自覺好轉，PFS減少35%及以上；無效：癥狀未見改善甚至加重，PFS下降不足40%。不良反應：記錄治療期間不良反應發生情況。對比兩組患者臨床療效、疲勞癥狀、生活質量、免疫功能指標、血清皮質醇及不良反應。

結 果

1 兩組患者免疫功能指標及血清皮質醇比較 治療后兩組患者CD3+、CD4+及Cor水平均明顯升高，且觀察組升高幅度大于對照組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療后兩組患者CD8+水平均明顯下降，且觀察組下降更顯著，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者免疫功能指標及血清皮質醇比較

2 兩組患者疲勞癥狀及生活質量比較 治療后兩組患者PFS均顯著降低,且觀察組降低水平更大，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者治療后QLQ-C30均明顯升高，且觀察組升高幅度更大，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者疲勞癥狀及生活質量比較(分)

3 兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為80.43%，高于對照組的60.87%，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

4 兩組患者不良反應發生情況比較 治療期間對照組未出現明顯不良反應；觀察組出現2例,占4.35%，其中腹瀉1例，皮膚過敏1例，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

5 兩組患者生存分析 對照組平均生存時間為(11.80±0.62)個月，95%CI(10.59，13.00)；觀察組平均生存時間為(14.47±0.67)個月，95%CI(13.17，15.78)；兩組比較差異具有統計學意義(χ2=9.365、P=0.002，圖1)。

圖1 兩組患者生存分析圖

討 論

目前對于CRF的發生機制尚未完全被闡釋，但大部分學者認為其發生與惡性腫瘤本身及治療有關[12]。根據CRF的癥狀可將其歸為中醫虛勞的范疇，元代著名醫家李東垣在其所著的《脾胃論》中寫道“然而與外風寒所得之證頗同而實異……必困乏無力”，認為虛勞主要是因氣血陰陽不足，五臟特別是脾胃虧虛，脾虛則氣血生化不足，加重氣血虧虛，加上惡性腫瘤患者在放化療過程中可對脾腎進一步損傷而致氣血生化乏源，因此對于CRF患者的治療應以補益氣血，扶正固表補虛為主[13]。

耳穴貼壓是以中醫學經絡理論為指導，通過刺激耳廓穴位以調節患者陰陽平衡，調理臟腑、疏通經絡、緩解疲勞。本研究在穴位選擇上以肝、脾、胃為主穴，肝穴具有疏肝解郁、調暢氣機的作用，可有效緩解患者焦慮、抑郁等不良情緒，脾、胃穴則可調和脾胃、理氣健脾、降逆順氣，刺激上述穴位可調節脾胃臟腑功能而改善水谷精微輸布[14]。加以交感穴可有效調節交感與副交感神經系統，神門具有鎮靜安神、解除疲乏的作用，上述穴位配合使用可達到調和氣血、體征、臟腑功能而達到平衡氣血、通暢經氣、扶正祛邪的作用。本研究結果顯示，觀察組治療效果優于對照組，可能與觀察組在對照組基礎上加以補中益氣湯有關。該方為李東垣根據傳統醫學“損者益之”的治療大法提出，為臨床上最常用的補氣升陽代表方。方中以黃芪為君藥，可補諸虛不足，益元氣、壯脾胃，在方中起補氣升陽、益氣健脾的作用，加以人參可大補脾肺之氣，健脾益氣，同時現代醫學研究發現黨參還可助精養神，緩解疲勞，白術可健脾化濕，甘草可和中健脾，與黨參、白術聯用可增強黃芪補氣作用。升麻、柴胡與黃芪聯用可助黃芪升舉陽氣[15]。傳統醫學認為血為氣之母，在補氣方中加以補血藥物可增強療效，方中當歸可補血活血與黃芪聯用可加強補氣養血之功，加以健脾理氣的陳皮以達到補氣不留滯的作用，諸藥合用共奏補氣健脾、安神益智，調和氣血的作用，與耳穴貼壓聯合使用可達到協同作用而增強療效，改善患者臨床癥狀，提高生活質量，延長患者生存期[16]。

以往的中醫藥研究主要以臨床觀察為主，在作用機制探討方面的研究不多，一定程度上阻礙了中醫藥全球化的進程，本研究選取免疫功能指標及血清皮質醇作為觀察指標以闡釋補中益氣湯聯合耳穴貼壓對消化道腫瘤癌因性疲乏的作用機制[16]。皮質醇為糖皮質激素的一種，主要由腎上腺皮質合成及分泌，其分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸所調節，為臨床上常用的應激反應指標。過去的研究發現在CRF患者中因丘腦-垂體-腎上腺軸敏感性下降而致血清皮質醇水平顯著下降，因此提高血清皮質醇水平可有效緩解CRF患者疲勞狀態[17]。CRF的發生受免疫功能低下、貧血等多方面因素的影響，消化道惡性腫瘤患者CD3+、CD4+均顯著低于健康人群，而CD8+則明顯上升，患者免疫功能嚴重受損[18]。本研究結果顯示：治療后兩組患者CD3+、CD4+及Cor水平均明顯升高，但觀察組升高幅度更大，治療后兩組患者CD8+水平均明顯下降，但觀察組下降更明顯，提示補中益氣湯聯合耳穴貼壓治療效果更佳，其作用機制可能與改善免疫功能，提高血清皮質醇水平有關。耳穴貼壓可產生良性刺激，而產生神經沖動傳輸至交感神經，產生強烈的興奮性，通過丘腦系統調節交感、副交感神經而使Cor水平明顯上升，另外耳穴貼壓還可影響體液中激素的動態平衡而激發非特異性防御反應，動員體內各免疫因素而使CD3+、CD4+水平上升，CD8+下降。現代藥理學研究顯示：補中益氣湯中含大量人參皂苷，具有鎮定、鎮痛、肌松作用，同時人參還可保護骨髓造血功能，促進紅細胞、血小板產生，增強免疫作用，黃芪可抗腫瘤、抗氧化、增強免疫，當歸中的阿魏酸、柴胡中的柴胡皂苷、甘草中的甘草酸銨等活性成分均可增強患者免疫，同時還有一定刺激丘腦系統作用而刺激Cor的分泌，補中益氣湯與耳穴貼壓聯合可增強免疫調節及促進Cor的分泌[19]。不良反應方面：兩組均未出現嚴重不良反應，觀察組出現2例不良反應病例，在停藥或針對性治療后均得到控制。

綜上所述，補中益氣湯聯合耳穴貼壓較單獨使用耳穴貼壓可明顯提高消化道腫瘤癌因性疲乏患者臨床療效，延長患者生存期，改善疲勞癥狀、免疫功能指標，提高生活質量及皮質醇水平。