參苓白術散聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎療效研究

梁 想，王梅青

河北省中醫院肛腸三科(石家莊 050011)

潰瘍性結腸炎又稱為慢性非特異性潰瘍性結腸炎，主要病變在直腸、結腸，其病灶多累及腸黏膜和黏膜下層，多呈彌漫性、階段性分布[1]。本病歸屬于中醫學久痢、腸癖、泄瀉、休息痢等范疇。 張仲景在《傷寒論》與《金匱要略》中把瀉痢統稱為“下利”。 隋代巢元方《諸病源候論》論述：“休息痢者，邪氣或動或靜，故其痢乍發乍止，積年累月不肯斷根是也”， 說明本病具有遷延難愈、易于反復的臨床特點。對于本病的發生，《景岳全書·泄瀉》言:“泄瀉之本，無不由乎脾胃，蓋胃為水谷之海，而脾主運化，使脾健胃和，則水谷腐熟，而化氣化血，以行榮衛……脾強者滯去即愈，脾弱者，因虛所以易瀉。”認為本病的病位在腸，病本在脾，與肺、胃密切相關，其中脾虛濕盛是最常見的病理類型[2]。針對于脾虛濕盛型潰瘍性結腸炎，古人提出了健脾益氣的治療大法，并多為后世醫家所采用。源自《太平惠民合劑局方》的參苓白術散，具有健脾益氣，滲濕止瀉的功效，本研究采用參苓白術散聯合美沙拉嗪用于脾虛濕盛型潰瘍性結腸炎的治療，并觀察其對患者免疫功能的影響，以探討參苓白術散治療潰瘍性結腸炎的臨床價值及其初步作用機制。

資料與方法

1 一般資料 選擇2017年11月至2019年3月在我院就診的122例潰瘍性結腸炎患者為研究對象，隨機數字表法分為對照組和觀察組。對照組61例，男42例，女19例；年齡24～60歲，平均(44.32±10.63)歲；病程6個月至8年，平均(3.42±1.03)年；病變程度中輕度24例，中度37例；病變部位中直腸26例，乙狀結腸25例，降結腸10例。觀察組61例，男44例，女17例；年齡23～60歲，平均(43.02±11.36)歲；病程6個月至9年，平均(3.52±1.23)年；病變程度中輕度20例，中度41例；病變部位中直腸24例，乙狀結腸28例，降結腸9例。兩組基本資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。入組患者在醫師告知情況下，了解并簽署知情同意書。病例納入標準：西醫診斷參照《中國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見》，綜合臨床癥狀、結腸鏡、鋇劑灌腸和病理診斷共同確診[3]；中醫診斷標準參照《中醫消化病診療指南》[4]，診斷為脾虛濕盛證潰瘍性結腸炎；符合西醫診斷標準和中醫脾虛濕盛的辨證分型標準，病情分期為輕中度活動期。排除標準：合并嚴重感染、膿毒血癥、免疫系統功能障礙患者；心肺功能不全，肝、腎等臟器功能障礙、嚴重凝血功能障礙者；周內使用糖皮質激素、免疫抑制劑藥物患者；合并結腸局部狹窄、腸梗阻、腸穿孔、直腸息肉、中毒性結腸擴張、結腸癌、直腸癌、腸結核等疾病者；孕期、哺乳期或備孕期女性；存在美沙拉嗪、中藥制劑用藥禁忌者；3個月內接受過其他臨床研究者；精神疾病、認知功能障礙、視聽功能障礙、語言交流功能障礙者。治療過程中出現病情加重，需要改變治療藥物者；患者自行添加藥物或停止服用藥物，影響療效觀察者；患者出現新的其他系統疾病，需要接受治療，可能影響療效觀察者。

2 治療方法

2.1 對照組：給予調節水電解質、酸堿平衡及改善營養狀況等基礎治療，同時給予美沙拉嗪(國藥準字H19980148，規格：0.25 g)1 g口服，4次/d。

2.2 觀察組：在對照組的基礎給予參苓白術散治療。方劑組成：黨參、茯苓各15 g，白術、蓮子肉、白扁豆各12 g，山藥、薏苡仁各30 g，砂仁(后下)、桔梗、甘草各6 g。辨證加減：大便積滯、消化不良患者，加枳實、神曲各15 g；腹痛、喜暖患者加炮姜9 g；寒甚者加附子6 g；久瀉者加升麻、柴胡各15 g，黃芪12 g；久瀉不止者加烏梅15 g、石榴皮12 g。水煎至300 ml，早晚口服。兩組患者連續治療8周。

3 療效評價標準 抽取患者空腹肘部靜脈血，用ELISA法檢測并比較兩組患者IL-17A、IL-10、IL-6水平，計算IL-17A/IL-10水平。治療前后觀察患者的中醫證候積分，選擇腹瀉、腹痛、血便、里急后重等4項證候進行量化評分，根據無、輕、中、重度賦分0～3分。觀察兩組患者治療過程中的不良反應發生率。療效評定通過腸鏡評定：顯效指復查腸鏡黏膜病變恢復正常，有效指復查腸鏡黏膜病變恢復程度≥1級，無效指未達有效標準[5-6]。顯效+有效=總有效。

結 果

1 兩組患者臨床療效比較 通過觀察結果可見，治療后觀察組總有效率高于對照組，兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 治療前觀察組和對照組腹瀉、腹痛、血便、里急后重積分組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組患者腹瀉、腹痛、血便、里急后重積分與治療前組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組治療后腹瀉、腹痛、血便、里急后重積分均低于對照組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較(分)

3 兩組患者治療前后細胞因子水平比較 治療前兩組患者IL-17A、IL-10、TNF-α、IL-6、IL-17A/IL-10水平比較，無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者IL-17A、TNF-α、IL-6、IL-17A/IL-10水平均降低，IL-10水平升高組內比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組各項指標改善較對照組更顯著，組間比較有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后細胞因子水平比較

討 論

中醫認為潰瘍性結腸炎病位在大腸，但病機根本在脾，多在先天稟賦不足、脾胃虛弱的基礎上發病。本病與脾胃虛弱關系密切，脾胃虛弱，升降失司，水濕內停，濕阻氣機，郁而化熱，濕熱蘊腸，或不能納受水谷或運化精微，以致水反成濕，谷反成滯，蘊而化熱，易至泄痢，同氣相求，內外相感，脾胃虛弱，濕邪內停，容易受外濕侵襲，內外交困，脾氣更為虛弱，因此多數中醫學者認為脾虛濕盛是潰瘍性結腸炎的根本病機，可貫穿潰瘍性結腸炎的始終，臨床宜以健脾益氣為基本治療大法[7]。而現代醫學對于潰瘍性結腸炎發病機制研究各一，尚未完全研究清楚，其中免疫因素為目前臨床主要發病機制[8]。既往研究顯示，多種參與免疫調節功能的遺傳易感基因在潰瘍性結腸炎中存在異常、腸道黏膜固有層中有大量炎癥細胞浸潤伴局部細胞免疫或體液免疫異常、臨床應用激素或免疫抑制劑治療有效等均支持潰瘍性結腸炎發病與免疫異常相關，目前普遍認可的觀點是潰瘍性結腸炎是一種免疫反應異常疾病[9]。傳統觀念認為潰瘍性結腸炎患者腸道黏膜炎癥主要以Th2細胞介導的體液免疫為主，Th17和Treg細胞的發現拓寬了人們對潰瘍性結腸炎機制的認識[10]。Th17屬輔助型T細胞，是由原始CD4+T細胞在IL-6和轉化生長因子β1等刺激下分化而成的輔助性T細胞，可產生IL-17等特異性炎性細胞因子，是誘導炎癥反應的關鍵細胞因子，引起潰瘍性結腸炎患者炎癥反應[11]。Treg被同源抗原激活后可分泌IL-10等細胞因子，發揮著負性免疫調節作用，可保持免疫系統對自身成分的耐受，在防止免疫炎癥反應的增加和保護免疫機體上發揮重要作用，Treg數量降低可導致自身免疫性炎癥性疾病發生[12]。Th17和Treg細胞在分化上相互聯系，功能上相互抑制，共同維持著機體免疫微平衡，國內外研究[13]均顯示，潰瘍性結腸炎不僅存在外周血中Th17細胞比例升高和Treg細胞比例降低，而且腸道黏膜中也可觀察到IL-17mRNA表達增加。何智超等[14]研究顯示，IL-10可抑制TNF-α等炎癥因子分泌，臨床治療中給予IL-10，可改善炎癥性腸病的臨床癥狀。基礎研究顯示，潰瘍性結腸炎實驗動物模型外周血Treg細胞比例和IL-10水平均低于正常組小鼠，增加血清IL-10水平或Treg細胞比例，均可減輕結腸損害指數。因此通過各種干預手段恢復Th17/Treg細胞平衡已成為潰瘍性結腸炎的熱點，也是未來發展新方向。

參苓白術散中參、術、苓、甘為四君子湯組方，平補脾胃之氣為君藥，白扁豆、薏苡仁、山藥之甘，蓮子之甘澀，即可助白術健脾，又可滲濕而止瀉，共為臣藥，砂仁芳香醒脾，促中州運化，通上下氣機，吐瀉可止，是為佐藥，桔梗為太陰肺經的引經方，入方，如舟車載藥上行，達上焦以益肺氣，諸藥共奏益氣健脾、滲濕止瀉之功效，是常用的健脾滲濕止瀉藥。通過參苓白術散與美沙拉嗪聯用，充分發揮參苓白術散健脾益氣，滲濕止瀉功效，通過健脾益氣使脾胃功能得以改善，從而使脾胃運化功能逐漸恢復，水谷精氣得以輸布全身。美沙拉嗪作為5-氨基水楊酸制劑，在人體內以劑量依賴方式抑制前列腺素合成，降低結腸黏膜中前列腺素E2釋放，抑制炎癥反應和氧化反應的作用，美沙拉嗪使潰瘍性結腸炎的癥狀得以控制，發揮其對免疫機制的改善作用。通過臨床研究得出，觀察組臨床療效好于對照組，說明參苓白術散聯合美沙拉嗪可減輕患者的臨床癥狀，提高臨床療效，對于脾虛濕盛型潰瘍性結腸炎的治療效果較單一應用美沙拉嗪具有一定優勢。兩組患者治療后IL-17A、TNF-α、IL-6、IL-17A/IL-10水平低于治療前，IL-10水平高于治療前，且觀察組改善效果優于對照組，結果提示兩組患者治療后Th17/Treg平衡均趨于改善，而觀察組患者Th17/Treg改善效果更為明顯。本研究過程中未觀察到明顯不良反應，說明參苓白術散聯合美沙拉嗪治療脾虛濕盛型潰瘍性結腸炎可促進其免疫機制的平衡，且安全性較好。