鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化療效Meta分析*

李 瑤,劉 力,譚福雄,夏國珍，王小鋒

1.陜西中醫藥大學(咸陽712046)；2.陜西中醫藥大學附屬醫院(咸陽 712021)

乙型肝炎(Hepatitis B,HBV)是全球性問題，乙肝感染人群數量龐大，其中2.4億為慢性HBV感染[1]，每年約有88.7萬人死于HBV相關疾病，其中肝硬化占 52%[2]。在我國乙肝的發病率與死亡率居高不下，每年死于HBV相關疾病的人數高達30萬[3]。一項 1400例肝硬化患者的回顧性分析研究表明，病毒性肝炎占64.3%，其中乙型肝炎病毒感染 680 例[4]。目前相關指南規定乙肝患者只要存在肝硬化的客觀依據，均應積極給予抗病毒治療[2]，但抗病毒治療無法遏制肝纖維化的進展，而中藥可有效彌補抗病毒治療的不足。

肝硬化可歸于中醫的“肝積”“積聚”等范疇，是一種常見的慢性肝病。研究發現軟堅散結類中成藥如扶正化瘀膠囊等具有良好的抗肝纖維化效果，在臨床中常聯合抗病毒藥廣泛應用于治療肝纖維化、肝硬化，在改善肝功和肝纖維化等方面顯著優于單用抗病毒藥[5]。鱉甲煎丸作為軟堅散結消積的經方，廣泛用于肝脾腫大的治療，逐漸增多的研究表明鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化具有良好的療效，但其樣本量不足，缺乏系統論證。因此本文采用Meta分析的方法系統評價鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的臨床療效，以期為今后臨床應用提供一定價值的循證參考。

資料與方法

1 研究資料

1.1 文獻納入排除標準：納入文獻均為RCT研究；確診為乙型肝炎肝硬化的患者，排除其他疾病導致的肝硬化，未合并其他器質性或全身性疾病；試驗組為鱉甲煎丸聯合對照組治療；對照組為單用恩替卡韋。排除標準：數據類似文獻，選用最先發表的一篇；主要結局指標數據不全，且無法聯系到作者獲取相關數據者；數據不可信的研究；非中、英文文獻。

1.2 結局指標：血清肝功能指標，包括丙氨酸氨基轉移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(Aspartate aminotransferase，AST)和白蛋白(Albumin，ALB)；血清肝纖維化指標包括層粘連蛋白(Laminin，LN)、透明質酸(Hyaluronic acid，HA)、Ⅲ 型前膠原(Procollagen Ⅲ，PCⅢ)和Ⅳ型膠原(Collage typeⅣ，Ⅳ-C)；不良反應發生率。

2 研究方法 計算機檢索PubMed、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 數據庫，搜索鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化臨床療效的RCT,所有中英文數據庫檢索時限均為自建庫至 2020 年1月。中文檢索詞包括：鱉甲煎丸、恩替卡韋、肝硬化、乙型肝炎肝硬化等。英文檢索詞包括：Biejia Jianwan、Entecavir、Cirrhosis、Hepatitis B cirrhosis等。由 2 位研究者分別進行文獻篩選、提取。首先閱讀文獻標題，排除不符合的文獻后，再閱讀摘要及關鍵詞，進一步排除，最后通讀全文，剔除不符合標準的文獻，篩選出最終要納入研究的文獻。如雙方意見不統一，則由第三者最終確定。具體提取信息包括：納入文獻的基本信息、干預措施、結局指標等。

3 納入研究的質量評價和偏倚風險評估 納入研究采用改進 Jadad量表[6]進行方法學質量評價，將RCT評估為0～7分，其中1～3分為低質量，4～7分為高質量。偏倚風險則運用Cochrane手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[7]進行評估。

4 統計學方法 運用RevMan 5.3軟件進行分析。二分類變量采用風險比(RR)為效應分析統計量，計量資料采用均數差(MD)為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%的CI。異質性檢驗采用Q值檢驗(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2值判定異質性大小。若P≥0.1、I2≤50%，則采用固定效應模型；P<0.1、I2>50%即采用隨機效應模型。Meta 分析的水準設為P<0.05即具有統計學意義。

結 果

1 文獻篩選流程及結果 初步檢索出相關文獻共計218篇,逐步篩查，最終選出13個 RCT[8-20],全部為中文期刊，包括1068例乙型肝炎肝硬化患者，文獻具體篩選流程及結果，見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2 納入研究的方法學質量評價和偏倚風險評估結果 13篇RCT，其中5個RCT[9-13]為高質量文獻，其余均為低質量文獻。5篇RCT[9-13]采用了恰當的隨機序列產生方法，如隨機數字表法，2個RCT[8,15]采用了如就診先后順序等不恰當的產生隨機序列的方法，其余僅提及隨機，未具體交代產生隨機序列的方法。見表1(圖2)。

表1 納入研究文獻的基本特點

圖2 納入研究文獻的偏倚風險評價結果

3 Meta分析結果

3.1 聯合用藥對患者ALT影響分析：12個研究[8-18,20]報告了治療后的ALT。采用隨機效應模型(P<0.00001、I2=98%)。結果顯示，鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療顯著優于單用恩替卡韋相比，可顯著降低乙型肝炎肝硬化患者的ALT[MD=-13.65、95%CI(-23.65，-3.64)、P=0.00001](圖3)。

圖3 鱉甲煎丸聯合恩替卡韋對患者ALT影響的 Meta 分析

3.2 聯合用藥對患者AST影響分析：6個研究[12-13,16-17,19-20]報告了治療后的AST。采用隨機效應模型(P<0.00001、I2=89%)。結果顯示，鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療可顯著降低乙型肝炎肝硬化患者的AST[MD=-11.75、95%CI(-13.62，-9.88)、P=0.000001]，療效顯著好于單用恩替卡韋(圖4)。

圖4 鱉甲煎丸聯合恩替卡韋對患者AST影響的Meta 分析

3.3 聯合用藥對患者ALB影響分析：6個研究[8-10,14,16,18]報道了治療后的白蛋白。采用隨機效應模型(P<0.00001、I2=95%)。結果顯示，聯合鱉甲煎丸治療與單用恩替卡韋相比，可一定程度上提升乙型肝炎肝硬化患者的ALB水平[MD=3.14、95%CI(2.45，3.82)、P<0.00001]二者有差異(圖5)。

圖5 鱉甲煎丸聯合恩替卡韋對患者ALB影響的 Meta 分析

3.4 聯合用藥對患者LN影響分析：11個研究[8-15,17,19-20]報告了治療后的LN。采用隨機效應模型(P<0.00001、I2=89%)。結果顯示，聯合鱉甲煎丸治療可顯著降低乙型肝炎肝硬化患者的LA[MD=-36.11、95%CI(-48.16，-24.06)、P<0.00001]，療效明顯優于單用恩替卡韋(圖6)。

圖6 鱉甲煎丸聯合恩替卡韋對患者LN影響的 Meta 分析

3.5 聯合用藥對患者HA影響分析：11個研究[8-15,17,19-20]報告了治療后的HA。采用隨機效應模型(P<0.00001、I2=93%)。結果顯示，與單用恩替卡韋相比，鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療可顯著降低乙型肝炎肝硬化患者的HA[MD=-70.59、95%CI(-86.08，-55.10)、P<0.00001]二者有差異(圖7)。

圖7 鱉甲煎丸聯合恩替卡韋對患者HA影響的 Meta 分析

3.6 聯合用藥對患者PCⅢ影響分析：11個研究[8-15,17,19-20]報告了治療后的 PCⅢ。采用隨機效應模型(P<0.00001、I2=92%)。結果顯示，鱉甲煎丸聯合治療組的PCⅢ [MD=-54.85、95%CI(-68.83，-40.87)、P<0.00001]下降明顯，療效顯著優于單用恩替卡韋(圖8)。

圖8 鱉甲煎丸聯合恩替卡韋對患者PCⅢ影響的 Meta 分析

3.7 聯合用藥對患者Ⅳ-C影響分析：7個研究[9-10,14-15,17,19-20]報告了治療后的Ⅳ-C。采用隨機效應模型(P<0.00001、I2=98%)。結果顯示，鱉甲煎丸聯合治療組相較于單用恩替卡韋，可顯著降低乙型肝炎肝硬化患者的Ⅳ-C[MD=-42.89、95%CI(-68.14，-17.63)、P=0.0009]，療效優于單用恩替卡韋(圖9)。

圖9 鱉甲煎丸聯合恩替卡韋對患者Ⅳ-C影響的 Meta 分析

3.8 聯合用藥對患者不良反應發生率分析：5個研究[9-10,15,18-20]報告了治療期間的不良反應例數。采用隨機效應模型(P=0.02、I2=71%)。結果顯示:鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療組與單用恩替卡韋治療組比較，兩組的不良反應發生率比較無統計學意義[RR=1.32、95%CI(0.24，7.23)、P=0.75]，二者情況相當(圖10)。

圖10 鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療后不良反應發生率的Meta分析

3.9 敏感性分析：納入研究的13個RCT乙型肝炎肝硬化分期和療程不統一，針對主要結局指標的異質性檢驗顯示，各結局指標均存在異質性，故不進行敏感性分析。

討 論

現代醫學認為，慢性持續的乙肝病毒感染導致肝臟損傷、結構改變等一系列變化，最終發展為肝纖維化、肝硬化。治療則相應的以抗病毒、保肝等治療為主，雖其抗病毒效果顯著，但對于抑制纖維化的發生、發展作用有限[5]。中醫則認為肝硬化的病位在肝，乃邪毒未清，導致肝郁血停，久而耗傷氣血，結而成痞。故治療應針對“濕、熱、瘀、毒、虛”的特點選方用藥。鱉甲煎丸切中病機，納溫法、清法、消法、補法等諸法于一方，具有行氣血、化瘀滯、軟癥瘕、消痞結的功效，適用于肝硬化屬“血瘀氣滯”者。

本研究最終對13個RCT的數據進行了系統分析，客觀評價了臨床實際中應用鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療慢乙型肝炎肝硬化的療效。研究發現肝纖維化四項血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C與肝硬化Child-Pugh分級成正比，具有較高的評價肝硬化嚴重程度的臨床應用價值。而常規生化檢查亦可準確反映肝硬化患者的病情，其中ALT和AST與肝損傷程度關系緊密，白蛋白反映肝臟合成功能等。Meta分析最終結果顯示：聯合鱉甲煎丸治療組與對照組相比療效較好，其主要結局指標ALT、AST、LN、HA、PCⅢ和Ⅳ-C等顯著低于對照組；且聯合治療組的ALB水平顯著優于對照組，而兩組相比不良反應發生率無統計學意義。

本研究最終采用的文獻偏少，方法學質量得分普遍偏低，未嚴格按照隨機對照實驗的設計原則執行臨床實驗研究，僅有5個高質量的RCT，大部分研究未遵循隨機、對照、雙盲的原則，退出、隨訪等數據也無詳細記錄，因而存在不小的偏倚風險；且本系統評價均為中文研究，未檢索到其他語種研究，有增加偏倚風險的可能；納入研究無統一的結局指標，致使各研究間具有一定的異質性，降低了結論的可信性；各研究均為小樣本，短療程的觀察，療程最短為12周，最長為1年，且無遠期臨床療效的觀察和長期隨訪。故而本系統評價得出的結論可信度不高。

當前研究結果顯示：與單用恩替卡韋相比，鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的療效較好，可顯著改善患者的血清肝功、肝纖維化等指標，且無明顯的不良反應。但現有研究的方法學質量評價偏低，存在一定的偏倚風險，期待以后的研究可以制定統一的標準，嚴格按照RCT的設計原則進行臨床研究，選取更多符合中醫辨證論治原則，且證型為正虛瘀結的乙型肝炎肝硬化患者進行大樣本、多中心、長時間的RCT研究，觀察鱉甲煎丸治療乙型肝炎肝硬化的遠期療效。