銀杏二萜內酯葡胺聯合奧扎格雷治療多發顱內動脈狹窄的療效及其對患者血管內皮功能和神經功能的影響

李華興 劉愛武 丘偉賢 康渭嵐 蘇國蘭 黃偉豪

(廣東省同江醫院神經內科二病區，佛山市 518054，電子郵箱：nbyfcdse@163.com)

顱內動脈狹窄是多種腦血管疾病的根本病因，其可影響患者腦部血液供應，進而引起腦組織嚴重缺血或缺氧性壞死，患者典型癥狀表現為單側肢體麻木(或無力)、嚴重眩暈伴有嘔吐等[1-2]。動物實驗研究發現，顱內動脈狹窄或閉塞主要與多發性顱內動脈粥樣硬化有關，而由此引發的各類腦血管病一般起病急驟，具有較高的致殘或致死風險[3-5]。臨床研究發現，部分腦卒中患者伴隨著多發顱內動脈狹窄，且多發顱內動脈狹窄的臨床預后不良[6]。奧扎格雷是傳統的血小板聚集抑制性藥物，可以通過調節血栓烷A2和前列腺素表達來改善患者大腦微循環及能量代謝，從而減輕患者血管痙攣，臨床常用于顱內動脈狹窄患者的治療。但是有研究發現，奧扎格雷半衰期較短，藥物會在24 h內通過代謝排出體外，治療后部分顱內動脈狹窄患者病情反復，而加大藥物使用劑量則會誘發皮下滲血等并發癥，不適用于重癥高血壓或其他出血傾向的患者[3，7]。有研究顯示，銀杏二萜內酯葡胺注射液可以通過競爭性緊密結合血小板膜上受體來提高單核吞噬細胞的吞噬能力，調節總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇水平，使受損的細胞膜結構得到恢復，增加血管通透性，從而發揮調血脂、降血壓、抗衰老的作用[8-9]。本研究探討銀杏二萜內酯葡胺聯合奧扎格雷治療多發顱內動脈狹窄的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年2月至2018年12月在我院治療的108例多發顱內動脈狹窄患者作為研究對象。診斷標準：參照全國第四屆腦血管病學術會議制定的《各類腦血管疾病診斷要點》，同時參照北美頸動脈狹窄試驗法判定患者血管狹窄情況，同支顱內動脈有2個以上狹窄(或2支以上不同顱內動脈狹窄)可以判定為多發顱內動脈狹窄[10-11]。納入標準：病情可控，預期生存期超過30 d；無藥物禁忌證或嚴重過敏反應；無吞咽困難，入院時美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)[12]評分低于20分；近30 d未使用活血化瘀的中藥或制劑；發病12 h內入院治療，中途無轉院。排除標準：合并腫瘤、嚴重腦外傷、腦炎的患者；合并全身感染、肝腎功能異常的患者；接受過血管內介入治療的患者；妊娠或哺乳期婦女。采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組54例，兩組患者一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。所有患者均對本研究知情同意，本研究通過醫院倫理委員會批準。

表1 兩組患者的基本情況比較

1.2 治療方法 對照組患者給予奧扎格雷(揚子江藥業集團有限公司，國藥準字：H82571320)治療，用法：成人每次將50～70 mg藥物溶解于500 mL 5%葡萄糖溶液，連續靜脈滴注，2次/d。觀察組在對照組基礎上給予銀杏二萜內酯葡胺(江蘇康緣藥業股份有限公司，國藥準字：Z20150032)治療，用法：將1支銀杏二萜內酯葡胺(25 mg)溶解于500 mL 0.9%氯化鈉溶液，緩慢靜脈滴注，1次/d。兩組均以14 d為一個療程，連續治療2個療程。

1.3 觀察指標 (1)一氧化氮、內皮素、脂聯素、過氧化氫酶含量檢測。治療前、治療后30 d采集患者空腹靜脈血5 mL，檢測患者血漿一氧化氮和內皮素水平、血清脂聯素和過氧化氫酶含量。血漿一氧化氮和內皮素水平采用比色法測定，試劑盒購自南京建成生物工程研究所(國藥準字：H12015505)，血清脂聯素和過氧化氫酶水平采用酶聯免疫吸附法測定，試劑盒購自解放軍總醫院科技開發中心(國藥準字：H15201253)。(2)NIHSS、患者自理能力評估量表(Barthel)評分。治療前、治療后30 d采用NIHSS評分評估患者腦部功能、Barthel評分評估患者生活自理能力，NIHSS得分越高表示患者腦部功能受損越嚴重，Barthel得分越高表示患者生活自理能力越強。(3)臨床療效。治療后30 d參照《腦卒中患者神經功能缺損程度評分標準》[12-13]評估患者療效。治愈：神經功能缺損評分較治療前減少幅度超過91% ，病殘程度0級；顯效：神經功能缺損評分較治療前減少46%～90%，病殘程度1～3級；有效：神經功能缺損評分較治療前減少18%～45%，病殘程度1～3級；無效：神經功能缺損評分無變化甚至增加。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后血漿內皮素及一氧化氮水平比較 治療前，兩組患者血漿一氧化氮和內皮素水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者血漿一氧化氮水平高于治療前，血漿內皮素水平低于治療前，且觀察組上述指標水平改善均優于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血漿內皮素及一氧化氮水平比較(x±s，μmol/L)

2.2 兩組患者治療前后血清脂聯素、過氧化氫酶水平比較 治療前，兩組患者血清脂聯素、過氧化氫酶水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者脂聯素、過氧化氫酶水平高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清脂聯素、過氧化氫酶水平比較(x±s)

2.3 兩組患者治療前后NIHSS及Barthel評分比較 治療前，兩組患者NIHSS及Barthel評分差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者NIHSS評分較治療前降低，且觀察組低于對照組；觀察組患者Barthel評分高于治療前(P<0.05)，但兩組Barthel評分差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后NIHSS及Barthel評分比較(x±s，分)

2.4 兩組患者臨床療效比較 治療后30 d,觀察組治愈19例(35.19%)，顯效12例(22.22%)，有效20例(37.04%)，無效3例(5.56%)；對照組治愈7例(12.96%)，顯效10例(18.52%)，有效27例(50.00%)，無效10例(18.52%)。觀察組療效優于對照組(z=-3.188，P=0.001)。

3 討 論

據估計，2010～2015年間我國老年人群中因多發顱內動脈狹窄而導致腦梗死的患者超過325萬[2]，患者持續存在顱內動脈狹窄將會釋放大量氧自由基，導致神經元或其他組織受到損害。隨著研究的深入，多發顱內動脈狹窄的“三高”(高發病、高致殘、高病死)特征日益受到關注[14-15]。同時，多發顱內動脈狹窄雖然僅影響患者腦部血液供應，但重癥患者可持續發生腦組織的缺血性壞死或軟化，進而造成不可逆性損傷[16]。臨床主要采用以阿司匹林和氯吡格雷為代表的抗血小板藥物治療多發顱內動脈狹窄，但長期用藥存在出血風險、藥物抵抗等不良反應。

奧扎格雷是治療急性腦梗死的推薦藥物，其對腦部血管痙攣、血栓溶解均有較好的藥理作用，也常用于多發顱內動脈狹窄的治療，但是單一用藥療效不佳[17-18]。多發顱內動脈狹窄在中醫上屬“中風”范疇，主要因脈絡空虛、氣血逆亂、痰瘀互結而致病，病機為臟腑陰陽失調或風邪趁虛而入，采用中藥或中醫治療可以豁痰開竅、祛瘀通絡[19]。銀杏二萜內酯葡胺注射液是銀杏葉的有效提取物，其藥理活性較為廣泛，在活血化瘀、通絡止痛、斂肺平喘、化濁調脂等方面具有一定優勢。且銀杏二萜內酯葡胺作為第4代新型的銀杏制劑，可通過抑制內皮細胞、平滑肌細胞的增殖來減少動脈粥樣硬化形成，進而降低斑塊破裂的風險[20]。同時，其包含的銀杏內酯作為血小板拮抗劑還具有抗動脈粥樣硬化的作用，能顯著提高患者血管內皮的抗氧化和自由基清除能力，主要表現為舒張因子一氧化氮水平升高和收縮因子內皮素水平降低[20-21]。而人體微循環保有持久性的抗動脈硬化能力，主要通過釋放一氧化氮來調節穩態，其表達水平的高低一定程度上反映了患者局部內皮細胞生長狀況及其他生物學效應。本研究結果顯示，治療后，觀察組血漿一氧化氮水平高于對照組，而血漿內皮素水平低于對照組(均P<0.05)，提示給予奧扎格雷、銀杏二萜內酯葡胺聯合治療可以改善患者的內皮功能。

患者內皮功能與動脈粥樣硬化呈現出明顯的正向關聯，盡可能恢復或糾正機體的興奮性、氧化應激、離子失衡、炎癥和凋亡狀態，可以減少患者腦血管進一步狹窄的風險[21]。銀杏二萜內酯主要成分有銀杏二萜內酯A、銀杏二萜內酯B、銀杏二萜內酯K，有研究指出銀杏二萜內酯K是已知天然產物中活性最強的血小板活化因子受體拮抗劑，具有較好的調脂功能[21-22]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清脂聯素、過氧化氫酶水平高于對照組(P<0.05)，提示奧扎格雷、銀杏二萜內酯葡胺聯合治療可以改善患者血脂狀況及氧化應激水平。但是本研究尚未對患者腦組織缺氧、鈣超載、血液黏度、興奮性氨基酸等特異性指標進行檢測，聯合用藥的作用機制還有待進一步研究。

本研究結果還顯示，治療后，觀察組NIHSS評分低于對照組、Barthel評分高于治療前、療效優于對照組(P<0.05)，提示聯合用藥可以改善患者的生活自理能力及神經功能，且其改善神經功能的作用優于單純奧扎格雷治療。原因可能是聯合用藥可以進一步促進新生血管再生或旁側支血管循環的建立，從而控制局部病情的發展，提高療效，改善患者預后。

綜上所述，銀杏二萜內酯葡胺聯合奧扎格雷治療多發顱內動脈狹窄患者可以改善患者的神經功能及內皮功能，提高療效。但是本研究納入的病例數少、觀察時間短、觀察指標有限，其長期療效及安全性仍需通過大樣本研究驗證，而藥物相互之間產生的效果為疊加效應還是協同效應，也需進一步研究。