克羅恩病：維持無炎癥期

欒方堃

摘 要：克羅恩病是一種慢性腸道炎癥性紊亂，在大多數情況下會周期性復發。到目前為止，還沒有治愈這種疾病的方法。慕尼黑工業大學（TUM）的一個研究團隊通過分析克羅恩病患者的腸上皮細胞，并將其與小鼠模型結果進行比較，發現了腸道干細胞的新陳代謝是由線粒體（一種胞內能源站）促進的。本文對克羅恩病進行分析，以期為相關研究者提供參考。

關鍵詞：克羅恩病;干細胞;潘氏細胞

中圖分類號：R259 文獻標識碼：A

克羅恩病是一種罕見病。與其說是一種病，不如說是一種相伴一生的生活方式，有此自身紊亂的人士都有希望長時間無癥狀地進行生活。克羅恩病是一種慢性腸道炎癥性紊亂，在大多數情況下會周期性復發。到目前為止，還沒有治愈這種疾病的方法。一個研究小組已經在微觀水平上發現了一種標記物，可以用來識別今后會高概率出現炎癥復發的患者。有了這一預測，更可能在早期階段采取治療措施。腸道干細胞的新陳代謝是由線粒體（一種胞內能源站）促進的。慢性炎癥過程抑制細胞的新陳代謝，并導致干細胞的功能喪失。在與亥姆霍茲慕尼黑研究中心和巴黎大學的合作中，慕尼黑工業大學（TUM）的一個研究團隊通過分析克羅恩病患者的腸上皮細胞，并將其與小鼠模型結果進行比較，發現了這種聯系[1]。

1 干細胞與潘氏細胞（Paneth cell）的相互作用

干細胞對于組織的維持和再生是必不可少的。腸道內的腸道干細胞與潘氏細胞混雜在一起。所謂的潘氏細胞，負責局部免疫防御，并創造一個干細胞可以生長的環境，因此被稱為干細胞微環境的守護者。克羅恩病患者的潘氏細胞較少，而且功能受限。研究組研究了潘氏細胞改變的原因，并試圖確定在這種情況下干細胞代謝的重要性。除了小鼠研究外，研究人員還分析了克羅恩病患者的腸道活組織檢查，對干細胞微環境進行了仔細的特征化分析。6個月后，患者再次接受內窺鏡腸道檢查，重點關注炎癥跡象。

2 通過觀察干細胞的表現來預測克羅恩病的復發

研究表明，在那些6個月后出現炎癥復發癥狀的患者中，干細胞微環境的改變尤其普遍。

“這些干細胞微環境的變化是炎癥過程的早早期指標。因此，干細胞微環境的表現可以用來評估小腸原發病變部分切除后疾病復發的可能性，這為治療干預提供了一個合理的起點”TUM營養與免疫學教授Dirk Haller解釋說[1]。

3 恢復干細胞功能

在人類和小鼠模型中，潘氏細胞和干細胞的改變與線粒體功能的下降同時發生。了解線粒體呼吸作用降低會導致干細胞微環境改變后，研究人員使用了二氯乙酸（DCA），這是一種用于癌癥治療的物質，可導致線粒體呼吸作用的增加。DCA誘導的細胞代謝的改變能夠恢復炎癥小鼠腸道干細胞的功能，腸道類器官實驗——一種體外培養的類似器官結構的環境——證實了這一點。

4 延長克羅恩病無炎癥期的治療方法

“這些發現為延長克羅恩病的無炎癥緩解期提供了一種新的治療方法，”TUM維森生命科學學院的科學家、研究的共同作者Eva Rath說[2]。

未來研究的方向是進一步探討DCA在動物模型和患者中的作用。一種代謝干預治療對細胞的代謝進行針對性的改變，可以防止兩種維護腸道屏障的細胞——干細胞和潘氏細胞的功能喪失。此法可能利于預防后續炎癥的發生。

5 克羅恩病與新冠病毒：你需要知道的

新冠肺炎（COVID-19）是新型冠狀病毒SARS-CoV-2引起的疾病。病毒主要通過接觸感染者或受污染的物體表面傳播。克羅恩病是一種炎癥性腸病（inflammatory bowel disease ，IBD），主要引起消化系統癥狀。這兩種情況無關，但克羅恩病患者應注意COVID-19的某些因素。一個人的基礎健康情況可能在此人面臨感染COVID-19風險中發揮影響。此外，一些治療方案，如免疫抑制劑，也可能增加如COVID-19在內的傳染性疾病的風險。患有克羅恩病的人應該和他們的醫生溝通他們的治療方案，但是除非醫生建議，否則不應該自行停用任何藥物。患有克羅恩病的人是否有更高的COVID-19風險？患有克羅恩病的人應該向醫生咨詢他們的藥物是否會增加COVID-19的風險。克羅恩病不會以同樣的方式影響每個人。一些患有這種疾病的人可能會出現輕微到中度的癥狀，而其他患者中，癥狀可能會相當嚴重。目前，沒有嚴重炎癥、未接受免疫抑制劑、沒有營養不良的IBD患者與一般人群的患病風險大致相同。發表在Journal of Crohn’s and Colitis上的一項研究證實了這一點。文章指出有證據表明，與普通人群相比，患有IBD的人群感染COVID-19的總體風險沒有增加[2]。

然而，一些克羅恩病的療法可能會調節或抑制免疫系統，這可能會增加個人感染風險。這些藥物

包括：

· 類固醇，如強的松，甲基強的松龍，氫化可的松

· 免疫調節劑，如甲氨蝶呤，硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤

· JAK（Janus激酶）抑制劑藥物，如托法替尼

· 抗腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，THF）生物制劑，如英夫利昔單抗、戈利木單抗和阿達木單抗（譯者注：這些都是針對眾多自身免疫性或稱炎癥性罕見病的藥物）

· 其他生物制劑，如維多株單抗和尤特克單抗（這些是針對TNF之外靶點的克羅恩氏病藥物，為以上所有免疫介入不應答的患者提供替代治療）

服用免疫抑制藥物的人可能有更高的感染及其引起嚴重并發癥的風險。然而，服用這些藥物的人不應該停止服用，除非在醫生的直接指導下。其他的治療方法，包括美沙拉嗪，并不會抑制免疫系統。The Lancet Gastroenterology & Hepatology 的一份研究指出，美沙拉嗪理應不會增加感染的風險，服用這種藥物的人應該繼續用藥。然而，對于調節免疫系統的藥物，研究人員不建議醫生在病毒大流行期間開具新的處方或增加其劑量。

6 癥狀和并發癥

美國疾病控制和預防中心（CDC）指出，COVID-19的主要癥狀包括發燒、咳嗽和氣短。這些癥狀可能在感染后2-14天出現。COVID-19主要影響呼吸道和呼吸系統。它可能會引起其他類似于常見呼吸道感染的癥狀，如鼻塞或流鼻涕，以及全身疼痛和發冷。一些病例中，COVID-19患者會出現消化問題，如惡心、嘔吐或腹瀉。這些癥狀可能與IBD的跡象相似，可能會讓IBD患者覺得疾病發作了。其他跡象和癥狀可能有助于區分這兩者。COVID-19也可能出現更嚴重的并發癥。這些癥狀包括：呼吸困難;胸痛或胸部壓迫感;意識模糊;無法集中注意力;難以被他人喚醒;嘴唇和臉上失去顏色或出現淡藍色。

嚴重的反應更可能發生在并發癥風險較高的人群中，包括65歲以上的人群和其他健康狀況的人群，如：肺部疾病、中度至重度哮喘、心臟病、糖尿病、嚴重肥胖、慢性腎臟或肝臟疾病。此外，免疫系統較弱的人更容易受到感染。這些人包括吸煙的人，有免疫缺陷的人，或者正在接受癌癥治療的人。任何注意到自身出現嚴重癥狀的人都應立即尋求醫療救助。

7 預防

有許多一般的預防方法適用于所有人，包括克羅恩病患者。一般的預防提示包括：規范洗手，用溫水和肥皂，并涂抹肥皂至少20秒;當沒有肥皂時，使用含有至少60%酒精的洗手液;避免用未洗手的手觸摸嘴巴、眼睛或鼻子;避免與生病的人有任何親密接觸;實踐物理距離，以助于減少病毒的影響——這包括在公共場合互相保持至少2 m的距離;對經常使用的物品表面進行消毒;打噴嚏時用紙巾捂住口鼻，打完噴嚏后立即把紙巾丟掉。此外，有任何疾病癥狀的人，甚至只是感冒或流感等普通疾病，都應該呆在家里。

Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology的研究也指出，檢測顯示COVID-19患者的糞便中存在活病毒RNA。因此，他們建議使用公廁要謹慎。CDC現在建議人們在公共場合使用布制面部防護，特別是當場合中很難遵循其他物理距離措施時。在公共場合戴口罩有助于減緩SARS-CoV-2的傳播，但它不能代替其他措施，如身體接觸和規范洗手。服用特定克羅恩病藥物的人可能需要采取額外的預防措施。例如，服用免疫抑制劑的人士應進一步降低感染的風險，方法如下：盡可能呆在家里;儲備藥物、食物和其他物資，以備幾周之用;避免人群、公共區域、以及任何可能與他人有親密接觸的地方;重要的是，服用免疫抑制劑的人不應該停止自行服藥，除非醫生做出明確的指示。突然停藥可能會導致癥狀發作，這可能會給免疫系統帶來額外的壓力。個人應該咨詢醫生，并遵循他們的具體指示。

8 治療

目前沒有針對SARS-CoV-2病毒或COVID-19的疫苗或治療。因此，采取措施防止感染的蔓延非常重要。任何認為自己有COVID-19癥狀的人都應該和他們的醫生談談。在家休養，有助于防止感染的傳播。雖然沒有直接的治療，但采取措施控制癥狀仍然很重要。重度病例中，氧氣療法可能有助于防止呼吸困難的人出現其他并發癥。在嚴重癥狀導致呼吸衰竭的情況下，患者可能需要呼吸機通氣來保持體內足夠的氧氣。利用正在進行的臨床試驗，研究人員正在開發治療方法和疫苗。

9 何時尋求醫療救助

任何懷疑自己患有COVID-19的人應該在就診前致電醫院，與醫院預約可以使醫院采取措施防止感染的蔓延。任何有嚴重癥狀的人，如氣短、胸痛或皮膚發青，應立即就醫。

10 結語

在許多情況下，克羅恩病患者感染COVID-19的風險并不比普通人群大。然而，患有嚴重炎癥、營養不良或有營養不良風險、或服用抑制免疫系統的藥物的人可能面臨更大的風險。總的來說，對于克羅恩病患者來說，選擇健康的生活方式仍然很重要，比如均衡飲食，避免吸煙或吸入二手煙，定期鍛煉。至關重要的是，在調整或停止任何治療之前與醫生溝通。雖然許多病例相對輕微，患者可以在家中自行康復，但任何出現嚴重呼吸道癥狀的人都應該尋求醫療救助。

參考文獻

[1] 朱夢佳，王淋，楊慧萍.中醫治療克羅恩病臨床研究進展[J].中醫研究，2019，33（1）：74-77.

[2] 朱光建.中醫藥治療克羅恩病研究新況[J].世界最新醫學信息文摘，2019，19（46）：112-113.