低聚半乳糖與嬰幼兒健康關系的研究進展

任中夏 石羽杰 劉彪 武薇 王美辰 張玉梅

摘 要：低聚糖是重要的營養與免疫調節物質，與嬰幼兒早期生長發育密切相關。作為一種常見的功能性食品添加劑，低聚半乳糖（GOS）具有類似母乳低聚糖（HMOs）的功能，可能對調節嬰幼兒腸道菌群、改善腸道功能、促進免疫及預防過敏等起到有益作用。從GOS的結構、功能出發，對強化GOS配方食品的喂養效果進行綜述，并對其前景進行展望，以期為GOS在嬰幼兒配方食品中的合理應用提供科學依據。

關鍵詞：低聚半乳糖;母乳低聚糖;嬰幼兒健康

低聚糖（又稱寡糖）由3～10個單糖分子經糖苷鍵連接而成。低聚糖雖不能被人體消化酶分解，但可被結腸微生物消化利用，是重要的營養與免疫調節物質[1]，與嬰幼兒早期生長發育也密切相關[2]。母乳是嬰幼兒營養的黃金標準。與其他哺乳動物相比，人類母乳低聚糖（HMOs）含量尤為豐富，是僅次于乳糖和脂肪的第3大固體成分[3]。因此，對由于種種原因而無法接受母乳喂養的嬰幼兒而言，配方食品中低聚糖的添加也不容忽視。為模擬HMOs的功能，目前常用的膳食低聚糖主要包括低聚半乳糖（GOS）、低聚果糖（FOS）和果膠低聚糖（POS）等。其中，GOS通常以牛乳中乳糖為原料、經半乳糖苷酶催化而來[4]，與母乳關聯尤為密切。鑒于此，從GOS的結構、功能出發，對強化GOS配方食品的喂養效果進行綜述。

1 HMOs、GOS的結構與含量

母乳中HMOs結構復雜，含量相對較高，其核心結構由半乳糖殘基連接構成，另有D-葡萄糖（Glc）、D-半乳糖（Gal）、N-乙酰葡萄糖胺（GlcNAc）、L-巖藻糖（Fuc）和N-乙酰神經氨酸（唾液酸，NeuAc）5種單體可與之結合[5]，形成獨特而穩定的化學結構。迄今為止，母乳中已分離出超過200多種HMOs，在初乳中約10～20g/L，成熟乳中約5～10g/L[2]，其組成與含量具有較為明顯的個體差異，受到泌乳期、血型（Lewis血型）、地域等多種因素影響[6-7]。近年研究表明，HMOs在嬰幼兒早期生長發育中發揮重要作用，有助于維持腸道健康、調節免疫平衡、促進生長發育等。然而HMOs種類繁多且個體差異較大，目前難以有效模仿。

相較HMOs，GOS結構相對簡單，一般為在半乳糖或葡萄糖分子上連接1～7個半乳糖基，分子式為（C6H11O5）n，n為2～8，分子量為300～2 000[8]。GOS在人乳及一些水果蔬菜（如香蕉、大豆等）中天然存在，具有適口性、水溶性和耐酸性等優良性質[4]。研究表明，酶法合成的GOS具有與HMOs類似的效應，食用安全且容易實現大規模工業生產[9]，從2000年開始，嬰兒配方食品相關產業嘗試添加GOS以實現對母乳成分及功能的進一步模仿[10]。

2 GOS制備及嬰幼兒食品應用的相關標準

GOS被美國食品藥品管理局（FDA）列為國際公認安全的食品添加劑之一[4]，在日本、美國和歐洲等地區均已實現商品化。我國GOS產業起步則相對較晚。2007年，中華人民共和國原衛生部第12號公告首次批準GOS為食品添加劑新品種，使用范圍為嬰兒配方食品、較大嬰兒和幼兒配方食品，總量不超過64.5g/kg[11]。2008年第20號公告批準GOS為新資源食品，使用范圍擴增至乳制品、飲料、焙烤食品及糖果，食用量≤15g/d[8]。

目前，工業生產GOS通常采用酶法合成，即以乳糖為原料，經β-半乳糖苷酶催化水解半乳糖苷鍵，將乳糖水解成為半乳糖和葡萄糖，同時通過轉移半乳糖苷的作用將水解下來的半乳糖苷轉移到乳糖分子的方法[11]。酶法合成的GOS產品為混合物，其分離純化技術主要包括色譜柱分離法、膜分離法、酶法和生物法等[4]，幾類方法各有優劣，仍有待進一步研究開發。

3 GOS與嬰幼兒生理健康

3.1 GOS對腸道菌群的調節

嬰兒期是腸道菌群定植的關鍵時期。20世紀50年代，人們首次發現嬰兒腸道中的雙歧桿菌與母乳尤其是HMOs有關，并提出了“雙歧因子”的概念[12]。與母乳喂養嬰兒相比，人工喂養嬰兒雙歧桿菌、乳酸桿菌建立相對延遲，且以大腸桿菌、腸球菌為優勢[1，13]。一系列相關研究均表明，配方粉添加GOS等低聚糖能夠顯著增加內源性雙歧桿菌、乳酸桿菌的數量，縮小與母乳喂養的差距[1-2，14]。

GOS對腸道菌群的調節作用主要得益于結腸共生菌（如多形擬桿菌等）產生的半乳糖內切酶BTGH53[12]。該酶能夠水解GOS，生成短鏈脂肪酸（SCFA）作為腸道菌群的營養物質，保持腸道內低pH值，有利于雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長;GOS還能夠誘導益生菌群降解黏蛋白型O-聚糖，有利于菌群在腸道黏膜定植[15]。此外，GOS可作為腸道致病菌的可溶性受體[1]，同時有益菌的增殖也能在一定程度上抑制腸道致病菌的過度繁殖，維護腸道穩態。

3.2 GOS對腸道功能的改善

GOS對嬰幼兒腸道的有益作用包括促進腸道發育、增加礦物質吸收、改善大便性狀、緩解便秘等。GOS所富集的雙歧桿菌等益生菌不僅能夠分泌各種消化酶，促進不溶性的蛋白質、脂肪和碳水化合物吸收，還能夠合成多種維生素，促進生長發育[1]。細菌分解產物SCFA和乳酸等能夠作為結腸粘膜的能量來源，營養結腸，刺激粘膜血流和氧氣供應，并影響水鈉平衡[16]。此外，Bryk G等[17]利用益生元、礦物質混合物喂養早期營養不良大鼠，結果顯示，GOS/FOS有助于促進鈣、磷、鎂等礦物質的吸收。Drakesmith H等[18]對來自肯尼亞南部沿海地區的155名6.5～9.5月齡嬰兒隨機給予僅含鐵、同時含鐵和GOS或僅含安慰劑的微量營養素粉（MNPs），干預4個月后結果顯示，鐵和GOS聯合干預不僅有助于提高血紅蛋白水平，還能夠抵消僅僅補充鐵所導致的腸道微生物失衡等副作用。

一系列國內外干預研究均證實，配方粉中添加GOS有助于改善嬰幼兒大便性狀、緩解便秘，緩解人工喂養嬰兒的腸道不適[1-2，19]。一方面GOS能夠與水結合，其酵解產物SCFA也能增加腸內滲透壓，使腸道內容物吸取水分而增大、變軟，進而刺激腸道蠕動;另一方面，SCFA還能作為結腸上皮細胞的能量來源，并誘導腸道環肌的階段性和強直性收縮[16]。此外，腸道蠕動、排空功能的改善有助于減少膽紅素肝膽循環，因此嬰兒配方粉添加GOS可能在一定程度上有利于新生兒黃疸的消退[1]。需要注意的是，GOS添加不當可能導致腹瀉，應參照相關標準，嚴格控制添加及攝入量。

3.3 GOS與免疫調節

胃腸道是人體最大的免疫器官。HMOs可能通過改變腸道微生物群、調節免疫細胞或二者共同作用實現免疫調節[13，20]，因此母乳喂養對于重建孕期偏斜的免疫平衡（懷孕時為避免母體排斥胎兒）尤為重要。與HMOs類似，GOS所富集的雙歧桿菌等益生菌及其裂解產物均能激活淋巴細胞，增加抗體產生[1];一些益生菌還能夠產生抗菌物質（如抗生素）間接抑制致病菌。此外，GOS還具有抗粘附活性，能夠直接抑制病原體在宿主上皮細胞表面的粘附[21]。在細胞機制維度，新近一項體外實驗顯示，GOS能通過誘導上皮細胞分化和修復上皮損傷從而對上皮屏障功能進行調節[22]。Thorburn AN等[23]研究提示，GOS的分解產物SCFA可能通過誘導表觀遺傳改變、直接調節基因轉錄來增強調節性T細胞功能。

在人群維度，Arslanoglu S等[24]對152名健康足月兒進行隨機對照試驗，生后6個月服用GOS/FOS的混合物或安慰劑并隨訪2年，發現干預組嬰兒發生上呼吸道感染、發熱及服用抗生素的次數均較低。既往研究結果并非完全一致，Raes M等[25]設計隨機對照試驗分析是否服用GOS/FOS對嬰兒血清免疫球蛋白、淋巴細胞和細胞因子的差別，結果在第8周和第26周時均未檢出差異。值得注意的是，上述研究均采用GOS/FOS混合物予以干預，難以對GOS單獨干預的效果進行區分。Sierra C等[19]采用純GOS在嬰兒生后第1年進行干預，結果與未添加GOS的對照組相比，干預組嬰兒分泌型免疫球蛋白A下降趨勢相對較緩，但未檢測到兩組嬰兒之間感染發生率的差別，GOS的免疫調節能力仍有待進一步探索。

3.4 GOS與預防過敏

動物和人群相關研究均提示，在生命早期采用低聚糖進行飲食干預可能有助于預防特應性皮炎（AD）、食物過敏、哮喘等過敏性疾病。Moro G等[26]對259名具有高過敏風險的嬰兒隨機給予GOS/FOS混合物或安慰劑進行干預，其研究首次發現GOS/FOS混合物有助于降低生后前6個月AD的發生率（干預組AD發生率9.8%、對照組23.1%）。Arslanoglu S等[24]長期隨訪2年發現，停止干預后，GOS/FOS混合物的預防過敏作用仍在持續，干預組AD、反復喘息、過敏性蕁麻疹的累積發病率仍相對較低。

此外，近期Bouchaud G等[27]研究顯示，采用GOS/菊粉混合物對妊娠期/哺乳期小鼠進行飼喂，其對食物過敏的保護作用可延續至子代。研究者對斷奶后的子代小鼠給予腹腔注射、口服小麥蛋白致敏，結果顯示，GOS/菊粉干預組子代小鼠IgE和組胺水平均相對較低，并對Th2的優勢表達具有一定的抑制作用。也有研究者利用小鼠脾細胞進行過繼轉移試驗，其結果提示口服耐受性的獲得與CD25+調節性T細胞的參與相關[13]，具體機制仍有待進一步探索。

3.5 GOS與乳糖不耐受

乳糖不耐受（LI），又稱乳糖消化不良或乳糖吸收不良，是指因乳糖酶相對或絕對缺乏而導致以腹痛腹瀉等消化道癥狀為主的現象，若不予重視可導致嬰幼兒慢性腹瀉、營養不良、貧血等長期危害[28]。LI在我國嬰幼兒中發病率相對較高，其防治手段主要包括飲食回避、服用乳糖酶相關藥物、攝入乳制品時使用乳糖酶進行前處理、添加益生菌等[28-29]。

除了上述手段外，近期一項隨機對照試驗提示，服用高純度的GOS制品（RP-G28，GOS純度>95%）可能有助于改善LI相關癥狀。Savaiano DA等[30]對85例LI患者進行了為期35d的RP-G28或安慰劑干預。將乳品重新引入日常飲食30d后，重測結果顯示RP-G28組腹痛癥狀減輕，匯報乳糖耐受的比例是安慰劑組的6倍;該組受試者糞便中有利于乳糖發酵的雙歧桿菌、羅斯氏菌屬等數目明顯增加[29]。此項研究提示服用高純度GOS有助于重塑LI人群的腸道菌群，增強其乳糖分解能力。然而遺憾的是，目前尚無在嬰幼兒人群中進行的相關研究，亟待進一步探索。

3.6 GOS與生長發育

與其他低聚糖一致，GOS具有一定的抗齲齒作用[4]，此外目前研究未發現GOS與嬰幼兒一般身體發育（身高、體重等）之間關聯的存在[2，14]。GOS與認知發育之間關聯的研究也相對較少。Gronier B等[31]對成年大鼠經水補充GOS，結果與對照組（未補充GOS）相比，干預組大鼠在注意力轉移任務中表現出更大的認知靈活性。Schmidt K等[32]對45名健康志愿者的隨機對照研究顯示，補充GOS 3周后，干預組志愿者的注意力警惕性較高。近年來，腸道微生物與大腦功能之間“腦腸軸”的存在得到廣泛關注，GOS等低聚糖對人群尤其是嬰幼兒認知的影響仍需要進一步研究解碼。

4 結論與展望

當前，母乳中HMOs難以有效模仿，包括GOS在內的低聚糖仍具有較為廣闊的應用前景。GOS作為一種人乳中天然存在的益生元，表現出優越的調節腸道菌群、改善腸道功能作用，具有一定的免疫調節、預防過敏能力，但GOS與LI、早期認知發育之間的關系仍有待未來研究進一步闡明。綜上所述，GOS至少部分地發揮了與HMOs類似的作用，將其作為功能性食品添加劑納入嬰兒配方食品能夠在一定程度上促進嬰幼兒健康。

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Abstract：Oligosaccharides are important nutrients and immunomodulators，which are closely related to the early growth and development of infants.As a common functional food additive，galacto-oligosaccharide （GOS）has functions similar to human milk oligosaccharides （HMOs），which may play a beneficial role in regulating infant intestinal flora，improving intestinal function，promoting immunity and preventing allergy.The structure，function and feeding effect of GOS were reviewed，and the prospect of GOS was prospected to provide clues and basis for the rational application of GOS in infant formula food.

Keywords：galacto-oligosaccharides（GOS）;human milk oligosaccharides;infant health

（責任編輯 李婷婷）