冠心病合并2 型糖尿病應用曲美他嗪治療的效果及對尿酸、同型半胱氨酸和脂蛋白a 影響*

麥瑞林 程芬 周衍國 陳巧露 楊志強 邱力哲

（廣東省東莞市企石醫院內二科 東莞523500）

我國冠心病（CHD）和2 型糖尿病（T2DM）的發病率和死亡率逐年上升，而CHD 合并T2DM 在臨床上十分普遍[1]。T2DM 是CHD 獨立危險因素，高血糖、胰島素抵抗、脂代謝紊亂及凝血系統異常等參與CHD 的病理、生理進程，有研究指出尿酸（UA）、同型半胱氨酸（Hcy）和脂蛋白a（LPa）等高危因素在糖尿病代謝層面上導致冠脈病變更彌漫、心室重構更早[2]。故臨床應超越血糖控制為主，控制多重危險因素以延緩心室重構。但硝酸酯類、鈣離子拮抗劑等常規藥物不但不能提升患者缺血閾值，還會影響血流動力學或產生副作用，導致患者耐受性差，影響疾病預后[3]。而曲美他嗪則能夠優化心肌能量代謝，提

高缺血閾值且不影響血流動力學[4]。本研究探討冠心病合并2 型糖尿病應用曲美他嗪治療的效果及對尿酸、同型半胱氨酸和脂蛋白a 的影響。現報道如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2018 年6 月～2020 年3 月于本院就診的70 例冠心病合并2 型糖尿病患者作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，每組35 例。對照組男19 例，女16 例；年齡45～73 歲，平均年齡（59.3±7.2）歲；病程2～6 年，平均病程（3.3±1.1）年；心絞痛分級：Ⅰ級12 例，Ⅱ級16 例，Ⅲ級5 例，Ⅳ級2 例；血脂水平：總膽固醇（4.28±0.91）mmol/L，三酰甘油（1.73±0.73）mmol/L；血糖水平：空腹血糖值（5.39±1.54）mmol/L，餐后2 h 血糖值（9.33±3.08）mmol/L；體質量指數（25.91±2.46）kg/m2；其他心血管危險因素：高血壓史23 例，超重15 例。觀察組男21 例，女14 例；年齡46～72 歲，平均年齡（58.6±6.8）歲；病程2～7 年，平均病程（3.4±1.3）年；心絞痛分級：Ⅰ級13 例，Ⅱ級14 例，Ⅲ級6例，Ⅳ級2 例；血脂水平：總膽固醇（4.35±0.86）mmol/L，三酯甘油（1.66±0.69）mmol/L；血糖水平：空腹血糖值（5.64±1.61）mmol/L，餐后2 h 血糖值（9.28±3.21）mmol/L；體質量指數（25.87±2.31）kg/m2；其他心血管危險因素：高血壓史21 例，超重17 例。兩組患者的年齡、性別、病程、心絞痛分級、血脂、血糖水平、體質量指數及其他心血管危險因素等一般資料相比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 入組標準 （1）納入標準：與《內科學》冠心病和2 型糖尿病診斷標準相符；無相關藥物禁忌證。（2）排除標準：肝、腎功能異常；嚴重感染；患先天性心臟病；惡性心律失常；心功能Ⅱ級以上；腦血管意外；合并惡性腫瘤；有家族性高血脂或其他內分泌系統疾病；處于妊娠期；有神經、精神系統疾病。

1.3 治療方法 兩組均進行糖尿病和冠心病常規治療，如硝酸鹽、β 受體阻滯劑、阿司匹林腸溶片等常規治療，觀察組以此為基礎聯合應用鹽酸曲美他嗪片（國藥準字H20083596）治療，20 mg/次，每天3次。兩組均治療12 周。

1.4 觀察指標 （1）兩組治療前及治療12 周后UA、Hcy、LPa 水平。所有患者均禁食12 h，次日清晨空腹采抗凝血樣4 ml，檢測UA、Hcy、LPa 水平。其中UA、LPa 采用西門子公司試劑盒檢測；Hcy 采用酶循環法試劑盒（北京華宇億康生物工程技術公司）檢測。（2）兩組治療期間出現的不良反應包括惡心、嘔吐、失眠等，分別計算發生率并比較。（3）兩組治療效果。療效判定標準：經治療后患者臨床癥狀完全或基本消失，心絞痛頻率降幅＞80%，且心電圖完全或基本恢復正常者為顯效；臨床癥狀有所改善，心絞痛頻率降幅≥50%，且心電圖顯示下移的ST 段有所回升（幅度＞0.05 mV）但尚未升至基線水平，倒置/低平的T 波變直立或變淺幅度＞25%者為有效；經治療后臨床癥狀、心絞痛頻率無改善，心電圖無變化或ST 段、T 波改善程度未達到上述水平者為無效。治療總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學處理 數據處理采用SPSS22.0 統計學軟件，計數資料以%表示，采用χ2檢驗，UA、Hcy、LPa 等計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果對比 觀察組顯效率和總有效率均明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療效果對比[例（%）]

2.2 兩組不良反應發生情況對比 觀察組不良反應發生率低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應發生情況對比[例（%）]

2.3 兩組治療前后UA、Hcy、LPa 水平對比 兩組治療前UA、Hcy、LPa 水平相比較，無顯著性差異（P＞0.05）；經治療12 周后，觀察組上述指標明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后UA、Hcy、LPa 水平對比（±s）

表3 兩組治療前后UA、Hcy、LPa 水平對比（±s）

LPa（mg/dl）治療前 治療12 周后觀察組對照組組別 n UA（μmol/L）治療前 治療12 周后Hcy（μmol/L）治療前 治療12 周后35 35 428.68±69.75 431.85±71.28 305.68±51.30 356.50±62.62 17.12±3.68 16.95±3.75 11.20±2.50 13.76±2.32 38.65±7.76 39.12±8.05 22.16±6.50 28.32±6.26

3 討論

中國心臟調查組調查報道，CHD 患者合并T2DM 的患病率為52.9%，約有80%的T2DM 患者死于心血管病變。有研究表明，T2DM 和CHD 的發病機制均建立在共同的基礎之上，即“共同土壤”學說，常有多種危險因素共存，在增加心血管事件和死亡率方面可產生疾病乘積效應[5]。美國心臟學會（AHA）和我國心臟病學專家均指出糖尿病是冠心病的等危癥。美國Framingham 隊列研究顯示[6]，T2DM 合并CHD 發病率是非糖尿病的2～3 倍，而且冠脈病變更彌漫、嚴重而復雜，進展更迅速，死亡風險增加3 倍。

LPa、Hcy 和UA 作為心血管疾病的危險因素，在T2DM 患者代謝環節發揮重要致病作用。LPa 由低密度脂蛋白顆粒（LDL-C）與載脂蛋白A 共價結合而成，與血管內皮的結合更牢固，并通過炎癥反應、抑制纖維蛋白溶解促進血栓形成，是CHD 的一個獨立危險因素。LPa 正常水平不超過30 mg/dl，如超過50 mg/dl 則心肌梗死發病風險提高3～4 倍[7]。而Hcy 是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中一個重要的中間產物，在體內能被分解代謝，維持在較低濃度水平。研究表明，Hcy 是CHD 的重要獨立危險因素，其致病機制與血管內皮損傷和功能異常，血管平滑肌細胞增殖、遷移，促血小板凝聚，增加纖維蛋白酶生成及影響脂質代謝等有關[8]。UA 是嘌呤代謝的最終產物，近年來作為CHD 的危險因素并被應用于評估CHD 患者預后，有研究指出UA 增加1 mg/dl，CHD 病死率增加12%。UA 通過炎癥反應、胰島素抵抗、血小板黏滯度、內皮功能紊亂、血管平滑肌細胞增殖及氧化損傷等[9]參與CHD 的病理進程。

目前，治療CHD 的常規抗心絞痛藥物并不能提高缺血閾值，并且影響血流動力學及存在較多副作用，患者耐受性差，嚴重影響患者預后。研究證實，區別于常規藥物，曲美他嗪可優化心肌能量代謝，提高缺血閾值且不影響血流動力學，從而更有效改善患者病情和預后。雖然脂肪酸是心肌主要的能量來源，但其效率比不上葡萄糖。相關研究分析顯示，曲美他嗪的作用機制是在線粒體中對參與脂肪酸β氧化的長鏈3-酮酰基輔酶A 硫解酶（3-KAT）進行選擇性抑制[10～12]，抑制脂肪酸氧化磷酸化，轉而促進更高效率的葡萄糖氧化，缺氧心肌細胞的氧利用率及能量代謝得進一步優化；同時減輕心肌細胞酸中毒及鈣超載，保護心肌細胞[13]。而長時間服用曲美他嗪還可降低氧自由基和內皮素-1 水平，并促使一氧化氮含量提升，同時對炎癥反應加以有效抑制，減輕心肌細胞與血管內皮受損，有效改善心功能及心肌重構。這些獨特的藥理學優勢可彌補目前常規藥物的不足，臨床常與多種藥物聯合使用，能提高運動耐量，并減少硝酸酯類等常規藥物劑量，在抑制CHD心肌重構中起著重要作用[14]。因此，美國心臟病學會/ 美國心臟學會（ACC/AHA）、歐洲心臟病學會（ESC）都在各自《穩定型心絞痛治療指南》中指出曲美他嗪可作為代謝類藥物用于治療心絞痛。本研究結果顯示，在改善患者心絞痛癥狀、心電圖等臨床療效方面，觀察組的總有效率尤其是顯效率均顯著高于對照組（P＜0.05）；且不良反應低，但差異無顯著性（P＞0.05）。目前關于曲美他嗪的相關研究多停留在臨床療效層面，本研究從LPa、Hcy 和UA 代謝環節分子因素層面上進行探討，治療前，患者LPa、Hcy和UA 均異常升高，說明LPa、Hcy 和UA 作為心血管疾病危險因素在T2DM 患者代謝環節發揮了重要致病作用，與目前臨床研究相一致，提示臨床上應推廣聯合檢測LPa、Hcy 和UA，對評估療效、危險分層等方面具有重要臨床意義；治療12 周后，LPa、Hcy和UA 均明顯下降，而觀察組明顯優于對照組（P＜0.05），說明在常規治療基礎上聯合曲美他嗪可發揮更有效下調UA、Hcy、LPa 水平的臨床優勢，提示聯合曲美他嗪可更有效地改善該類患者的代謝紊亂，抑制多種危險因素共存所產生疾病乘積效應，但具體作用機制以及與LPa、Hcy 和UA 是否存在互相作用機制，有待進一步探討。目前，曲美他嗪在治療CHD 患者方面的臨床地位逐漸提高，至少與β 受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑（CCB）同樣有效，聯合治療可明顯減少硝酸酯類藥物的劑量，而且不影響血流動力學，提高患者的耐受性及運動耐量[15]。我們將在本研究基礎上開展曲美他嗪聯合復方丹參制劑進行防治的工作，以探討中西醫結合防治，“早期介入，全程參與”延緩心室重構的防治思路。綜上所述，聯合曲美他嗪治療可有效改善CHD 合并T2DM 患者UA、Hcy、LPa 水平，具有高效、安全等特點，適合該類患者長期應用，值得推廣應用。此外，可聯合檢測上述高危因素指標以協助臨床診療及預后評估。