依達拉奉對腦缺血再灌注損傷患者神經(jīng)功能、氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的影響

楊帆，白撫生，尤林,支立君，韓昱，謝欣

腦缺血為臨床上常見的腦血管系統(tǒng)疾病，具有較大的危害性，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康安全。目前，臨床上在腦缺血疾病的治療中主要采用溶栓聯(lián)合神經(jīng)保護的治療措施，但腦缺血再灌注損傷的防治為臨床治療難點，目前尚無安全、可靠的針對性藥物應(yīng)用，為醫(yī)務(wù)工作者所廣泛關(guān)注。因此，有效的腦缺血再灌注損傷防治方法的研究顯得十分重要。對于腦缺血患者，其恢復(fù)血液供應(yīng)后的腦缺血再灌注損傷，發(fā)生機制較為復(fù)雜，目前尚未完全清楚，可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)及能量代謝異常等多種因素有關(guān)，病因復(fù)雜，治療難度較大[1-3]。 基于此，現(xiàn)觀察依達拉奉治療腦缺血再灌注損傷的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年9月—2019年9月遼寧省金秋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療腦缺血再灌注損傷患者170例作為研究對象，發(fā)病時間均在12 h以內(nèi)，均為ASAⅡ～Ⅲ級，使用隨機數(shù)字表法分為觀察組(85例)和對照組(85例)。觀察組男53例，女32例，年齡46～78(60.7±8.6)歲；合并癥：高血壓29例，糖尿病25例，冠心病22例；對照組男50例，女35例，年齡48～75(61.9±11.0)歲；合并癥：高血壓30例，糖尿病23例，冠心病23例。2組患者性別、年齡及合并癥等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者家屬簽署知情同意書，同意參與本次研究。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)醫(yī)學(xué)影像檢查結(jié)合臨床癥狀、體征確診為腦缺血再灌注損傷的患者。(2) 排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他較為嚴(yán)重的心、腦、肝、腎等疾病的患者；②相關(guān)檢查顯示存在出血傾向、活動性出血等情況的患者；③伴有免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等疾病的患者；④伴有凝血功能異常的患者；⑤治療依從性差的患者；⑥臨床資料不完整的患者。

1.3 治療方法 對照組行臨床常規(guī)治療方案： 阿司匹林腸溶片(拜耳公司生產(chǎn))0.1 g口服，奧扎格雷鈉(丹東制藥公司生產(chǎn))80 mg溶解于0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，每天1次，1周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。觀察組在對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用依達拉奉(國藥集團國瑞藥業(yè)公司生產(chǎn))30 mg溶解于0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，每天2次，1周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。2組在治療結(jié)束后進行評分。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 NIHSS、ADL評分：使用NIHSS量表和日常生活能力評定量表(ADL)進行評定。其中NIHSS量表包括對意識、語言、運動、感覺、共濟運動、眼球運動、視野等方面的評判，評分為0～42分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)缺損程度越嚴(yán)重。ADL量表系日常生活能力量表，能夠反映被試者的日常生活能力，該表共包含10項檢查內(nèi)容，總分為100分，分值越高，則表明患者的自理能力越強，神經(jīng)功能損傷情況越低。

1.4.2 血清MDA、SOD測定：治療前后清晨空腹采集患者肘靜脈血6 ml，離心分離血清，置冰箱冷凍待測。以硫代巴比妥酸法檢測丙二醛(MDA)，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測超氧化物歧化酶(SOD)，試劑盒購自雅培公司(美國)，由檢驗科專業(yè)人員嚴(yán)格按照操作說明進行操作。

1.4.3 血清TNF-α及IL-6測定： 上述血清以ELISA法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)，試劑盒購自羅氏公司，由檢驗科專業(yè)人員嚴(yán)格按照操作說明進行操作。

1.4.4 血清NSE及S-100β蛋白水平檢測：上述血清以ELISA法檢測血清特異性烯醇化酶(NSE)、S-100β蛋白水平，試劑盒購自羅氏公司，由檢驗科專業(yè)人員嚴(yán)格按照操作說明進行操作。

1.5 臨床治療效果評價[4]依據(jù)美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表(NIHSS)評分評定。治愈，治療后患者的NIHSS評分下降幅度≥91%；顯效， NIHSS評分下降幅度46%～90%；有效，NIHSS評分下降幅度18%～45%；無效，NIHSS評分下降幅度<18%，甚至有所上升。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療2周后，觀察組患者總有效率為94.1%，高于對照組患者的80.0%(χ2=7.518，P=0.006)，見表1。

表1 2組臨床治療效果比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后NIHSS、ADL評分比較 治療前，2組NIHSS評分、ADL評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組NIHSS評分降低，ADL評分升高，且觀察組降低/升高幅度大于對照組(P均<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后NIHSS、ADL評分比較分)

2.3 2組治療前后血清MDA、SOD比較 治療前，2組血清MDA、SOD水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，2組血清MDA水平降低，血清SOD水平升高，且觀察組降低/升高幅度大于對照組(P均<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后血清MDA、SOD水平比較

2.4 2組治療前后血清TNF-α及IL-6比較 治療前，2組血清TNF-α、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，2組血清TNF-α、IL-6水平均降低，且觀察組低于對照組 (P均<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后血清TNF-α及IL-6水平比較

2.5 2組治療前后血清NSE、S-100β蛋白水平比較 治療前，2組血清NSE、S-100β蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，2組血清NSE、S-100β蛋白水平均降低，且觀察組低于對照組 (P均<0.01)，見表5。

表5 2組患者治療前后血清NSE、S-100β蛋白水平比較

3 討 論

腦缺血為臨床常見疾病，具有極高的致殘率、致死率，即使患者得到及時救治，往往還會伴隨著一定的運動功能障礙，社會危害性巨大。目前針對腦缺血患者的臨床治療，早期靜脈溶栓應(yīng)用廣泛，該手段的實施有助于患者血管再通，但血管再通也可能導(dǎo)致再灌注損傷的發(fā)生，影響患者預(yù)后，造成嚴(yán)重不良后果。雖然腦缺血再灌注有助于患者腦細(xì)胞功能的恢復(fù)，緩解病情，但同時也可能加重缺血腦細(xì)胞的損傷程度，甚至引起多器官、組織的損傷[5-7]。目前，臨床上對腦缺血再灌注損傷發(fā)生機制的認(rèn)識較為有限，且無可靠的藥物應(yīng)用，因此，對其治療方法的研究尤為迫切。

依達拉奉為臨床上廣泛應(yīng)用的一種自由基清除藥物，自2004年上市后為臨床所廣泛應(yīng)用，具有一定的腦保護作用，有助于患者腦組織神經(jīng)損傷的緩解[8-9]。基于此，本研究探究了依達拉奉在腦缺血再灌注損傷治療中的價值，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后，其NIHSS評分明顯低于對照組，且ADL評分明顯高于對照組，表明依達拉奉有助于降低腦缺血再灌注損傷患者治療過程中的神經(jīng)功能損傷程度，提高其生活質(zhì)量，究其原因可能與依達拉奉清除自由基的作用有關(guān)，該作用有助于氧化應(yīng)激反應(yīng)的控制，從而緩解患者腦組織的損傷，促進神經(jīng)功能恢復(fù)。本研究觀察了2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA、SOD水平的變化，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清MDA水平明顯低于對照組，血清SOD水平明顯高于對照組，證實依達拉奉清除自由基作用對改善腦缺血再灌注損傷患者神經(jīng)功能的價值。MDA為體內(nèi)氧化產(chǎn)物，其水平上升會增加細(xì)胞毒性，SOD則為抗氧化物，其水平上升有助于細(xì)胞、組織的保護[10-11]，本研究中，觀察組患者治療后SOD上升，MDA下降，表明了依達拉奉改善機體抗氧化水平的價值，有助于腦組織的保護。

依達拉奉亦有助于機體炎性反應(yīng)的控制，而炎性反應(yīng)在腦缺血再灌注損傷的發(fā)生、發(fā)展中也扮演著重要的角色[12-13]。當(dāng)腦缺血發(fā)生時，機體內(nèi)可通過多種途徑促進炎性細(xì)胞的快速活化，釋放大量的炎性介質(zhì)，如TNF-α、IL-6等，同時黏附因子等亦會明顯上升[14-15]，引起白細(xì)胞的聚集、浸潤，導(dǎo)致血管堵塞，且白細(xì)胞還會釋放自由基，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，加重病情[16-18]。由此可見，對患者治療前后炎性介質(zhì)水平的比較，有助于治療效果判斷。基于此，本研究以血清TNF-α、IL-6水平的變化，來觀察依達拉奉對于患者炎性反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清TNF-α、IL-6水平明顯低于對照組，肯定了依達拉奉在腦缺血再灌注損傷患者炎性反應(yīng)控制中的價值，可能與依達拉奉能夠抑制白三烯的作用有關(guān)，從而降低機體內(nèi)炎性介質(zhì)的釋放，改善患者病情[19]。

對于腦缺血患者，由于血管內(nèi)皮細(xì)胞的壞死，會導(dǎo)致血腦屏障異常，從而使腦組織中的一些物質(zhì)釋放入血，對其水平檢測有助于腦損傷診療及病情嚴(yán)重程度判斷，常見的生物指標(biāo)如NSE、S-100β蛋白等有助于腦損傷患者的評估[20-21]。正常情況下NSE位于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，但腦缺血等腦組織損傷患者則會出現(xiàn)NSE釋放入血的情況，致使血液循環(huán)中的NSE水平明顯上升，有助于患者病情的判斷。S-100β蛋白在體內(nèi)具有多種功能，參與到細(xì)胞增生、凋亡之中，通常無法透過血腦屏障，但腦缺血等腦組織損傷患者，由于血腦屏障異常，血液循環(huán)中會出現(xiàn)S-100β蛋白水平明顯上升的情況，對其檢測有助于腦損傷評估。基于此，本研究觀察了患者治療前后NSE、S-100β蛋白水平的變化，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清NSE、S-100β蛋白水平明顯低于對照組，表明依達拉奉的應(yīng)用能夠降低NSE、S-100β蛋白水平，有助于腦組織的保護、再灌注損傷程度的減輕，有著積極的臨床意義。

綜上所述，依達拉奉應(yīng)用于腦缺血再灌注損傷患者治療中能夠提高臨床治療效果，改善神經(jīng)功能和氧化應(yīng)激，控制炎性反應(yīng)，改善患者預(yù)后。但本研究中也存在著不足之處：(1)樣本量較少，研究結(jié)果的可靠性值得證實，需增大樣本量加以驗證；(2)所選指標(biāo)種類較少，可引入其他相關(guān)指標(biāo)加以研究，進一步探究該藥具體的作用機制。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

楊帆：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；白撫生、尤林：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核;支立君：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;韓昱：進行統(tǒng)計學(xué)分析;謝欣：課題設(shè)計，論文撰寫