地佐辛聯合氟比洛芬酯對婦科腫瘤手術患者鎮靜、鎮痛及血漿炎癥細胞因子水平的影響

薛永耐，劉洋，黃脈一，吳小川

武警重慶市總隊醫院麻醉科，重慶 400000

婦科腫瘤手術作為婦科手術中難度最大、最復雜的手術，手術創傷較大，術后疼痛和炎癥反應明顯[1]。因此，臨床常通過采取術后鎮痛的方式以達到減輕患者術后疼痛、緩解炎癥狀態的目的[2]。地佐辛是常用的阿片類鎮痛藥物，能有效緩解術后疼痛[3]。氟比洛芬酯是非甾體類靶向鎮痛藥物，在緩解術后疼痛的同時能緩解患者的炎癥狀態[4]。本研究擬探討地佐辛聯合氟比洛芬酯術后鎮痛對婦科腫瘤手術患者血漿炎癥細胞因子及免疫功能的影響，以期為臨床提供參考，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年5月至2018年1月于武警重慶市總隊醫院擬于全身麻醉下行開腹婦科腫瘤手術的156例患者。納入標準：年齡≥18歲；美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級為Ⅰ～Ⅲ級。排除標準：合并風濕性疾病；合并免疫系統疾病；合并感染性疾病；近半年有糖皮質激素或免疫抑制劑服用史；長期服用抗感染藥物；長期飲酒；合并嚴重糖尿病；合并神經系統疾病；合并其他部位惡性腫瘤。按照隨機數字表法將156例婦科腫瘤患者分為芬太尼組（F組）和地佐辛聯合氟比洛芬酯組（DF組），每組78例。F組患者的年齡為20～65歲，平均年齡為（42.7±9.3）歲；體重為38～87 kg，平均體重為（59.4±8.8）kg；ASA分級：Ⅰ級41例，Ⅱ級24例，Ⅲ級13例；原發疾病：宮頸癌23例，子宮內膜癌25例，卵巢癌13例，子宮肌瘤12例，輸卵管卵巢囊腫5例；手術方式：經腹肌瘤剔除術6例，全子宮切除術33例，廣泛性子宮切除術加盆腔淋巴結清掃術22例，全子宮切除術及雙側附件切除術17例。DF組患者的年齡為20～65歲，平均年齡為（43.3±9.1）歲；體重為38～87 kg，平均體重為（60.3±9.2）kg；ASA分級：Ⅰ級39例，Ⅱ級27例，Ⅲ級12例；原發疾病：宮頸癌21例，子宮內膜癌27例，卵巢癌14例，子宮肌瘤9例，輸卵管卵巢囊腫7例；手術方式：經腹肌瘤剔除術7例，全子宮切除術27例，廣泛性子宮切除術加盆腔淋巴結清掃術25例，全子宮切除術及雙側附件切除術19例。兩組患者的年齡、體重、ASA分級、原發疾病和手術方式比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

術前常規禁飲、禁食，開放靜脈通道，常規監測生命體征并氣管插管呼吸機輔助呼吸。麻醉誘導：丙泊酚2 mg/kg和舒芬太尼0.4 μg/kg。麻醉維持：丙泊酚2 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.2～0.4 μg/（kg·min）、苯磺酸順式阿曲庫銨0.5～0.8 mg/（kg·h）。

1.3 術后鎮痛方法

兩組患者清醒后，均行靜脈自控鎮痛。F組的術后鎮痛泵配方為芬太尼0.01 mg/kg+托烷司瓊6 mg，DF組的鎮痛泵配方為地佐辛30 mg+氟比洛芬酯150 mg+托烷司瓊6 mg，配置于100 ml生理鹽水中。初始負荷劑量為4 ml，背景劑量為2 ml/h，單次患者自控鎮痛（patient controlled analgesia，PCA）劑量為0.5 ml，鎖定時間為15 min，鎮痛時間為48 h。

1.4 觀察指標

1.4.1 不良反應發生情況 記錄并比較兩組患者術后24 h內的不良反應發生情況，不良反應包括惡心、嘔吐、頭暈、皮膚瘙癢。

1.4.2 鎮靜、疼痛評分 觀察并比較兩組患者術后不同時刻[麻醉誘導前（T0）、術后2 h（T1）、術后24 h（T2）、術后48 h（T3）、術后 72 h（T4）]的疼痛和鎮靜評分。采用Ramsay鎮靜評分量表評價鎮靜情況[5]：不安靜、煩躁計1分；安靜、合作計2分；嗜睡，能聽從指令計3分；睡眠狀態，可喚醒計4分；呼喚反應遲鈍計5分；深睡狀態，呼喚不醒計6分。鎮靜滿意計2～4分，鎮靜過度計5～6分。采用視覺模擬評分量表（visual analogue scale，VAS）對疼痛程度進行評分[6]：無痛計0分，輕微疼痛計1～3分，中度疼痛計4～6分，重度疼痛計7～9分，劇痛難忍計10分。

1.4.3 炎癥細胞因子水平 于術后不同時刻[麻醉誘導前（T0）、術后 2 h（T1）、術后 24 h（T2）、術后 48 h（T3）和術后 72 h（T4）]采集靜脈血 5 ml，以 3000 r/min的速度離心處理，吸取上清，采用德國AID iSpot Reader熒光酶聯免疫斑點圖像分析儀進行分析，采用酶聯免疫吸附試驗法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定并比較兩組患者T0～4時刻的血漿炎癥細胞因子水平，血漿炎癥細胞因子包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。

1.5 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用重復測量方差分析，多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不良反應發生情況的比較

DF組患者惡心、嘔吐的發生率分別為2.56%、1.28%，均明顯低于F組的21.79%、11.54%，差異均有統計學意義（χ2=13.484、6.838，P＜0.01）。DF組無頭暈、皮膚瘙癢病例，F組頭暈、皮膚瘙癢的發生率分別為6.41%、1.28%。兩組患者頭暈、皮膚瘙癢的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者術后Ramsay鎮靜和VAS評分的比較

兩組患者術后T0～4時刻的Ramsay鎮靜評分比較，差異有統計學意義（F時間=1075.065，P時間＜0.01）；兩組患者的Ramsay鎮靜評分組間比較，差異有統計學意義（F組間=186.229，P組間＜0.01）；兩組患者的Ramsay鎮靜評分在時間和組間存在交互作用（F交互=32.188，P交互＜0.01）。兩組患者術后 T0～4時刻的的VAS評分比較，差異有統計學意義（F時間=1767.551，P時間＜0.01）；兩組患者的VAS評分組間比較，差異無統計學意義（F組間=0.123，P組間＞0.05）；兩組患者的VAS評分在時間和組間存在交互作用（F交互=187.393，P交互＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者術后不同時刻的Ramsay鎮靜和VAS評分（±s）

表1 兩組患者術后不同時刻的Ramsay鎮靜和VAS評分（±s）

指標R a m s a y鎮靜評分T 0 T 1 T 2 T 3 T 4 V A S評分T 0 T 1 T 2 T 3 T 4 F組（n=7 8）1.8 7±0.4 1 2.6 2±0.7 5 2.3 0±0.6 4 2.0 8±0.5 7 1.8 3±0.4 7 1.6 4±0.2 4 2.9 1±0.5 0 2.3 7±0.4 2 1.9 1±0.3 1 1.7 2±0.2 5 D F組（n=7 8）1.8 3±0.3 9 2.5 7±0.8 0 2.2 5±0.5 9 2.0 3±0.5 2 1.7 6±0.4 4 1.6 3±0.2 7 3.0 2±0.4 7 2.3 4±0.3 9 1.8 7±0.2 8 1.7 1±0.2 7

2.3 兩組患者血漿炎癥細胞因子的比較

兩組患者術后 T0～4時刻的 TNF-α水平比較，差異有統計學意義（F時間=1856.696，P時間＜0.01）；兩組患者的TNF-α水平組間比較，差異有統計學意義（F組間=42.993，P組間＜0.01）；兩組患者的TNF-α水平在時間和組別存在交互作用（F交互=527.738，P交互＜0.01）。兩組患者術后T0～4時刻的的IL-6水平比較，差異有統計學意義（F時間=214038.904，P時間＜0.01）；兩組患者的IL-6水平組間比較，差異有統計學意義（F組間=366.573，P組間＜0.01）；兩組患者的IL-6水平在時間和組別存在交互作用（F交互=524.110，P交互＜0.01）。F組患者T1、T2、T3時刻的TNF-α和IL-6水平均高于DF組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者炎癥細胞因子水平的比較（ng/ml，±s）

表2 兩組患者炎癥細胞因子水平的比較（ng/ml，±s）

注：*與同時刻DF組比較，P＜0.05

指標T N F-α T 0 T 1 T 2 T 3 T 4 2 2.7±3.4 5 2.3±5.6*1 2 7.8±1 8.5*1 0 1.6±1 5.7*2 3.8±3.5 2 3.2±3.1 4 3.4±5.9 1 1 3.1±1 7.4 8 1.5±1 3.3 2 4.3±3.8 I L-6 T 0 T 1 T 2 T 3 T 4 1 6.3±2.4 4 5.2±4.4*1 4 6.4±1 0.5*9 0.4±7.5*1 7.4±2.8 1 5.8±2.1 2 9.7±3.8 1 3 1.2±9.6 7 8.5±6.3 1 6.8±2.6 F組（n=7 8）D F組（n=7 8）

3 討論

婦科腫瘤手術是婦產科手術中最復雜的手術，患者多為中老年婦女，常合并多種基礎疾病，如原發性高血壓、心臟病、糖尿病等，術中臟器位于盆腔深處，術中常要求腹肌松弛滿意，因此，婦科腫瘤手術對麻醉的要求較高[7]。不僅如此，婦科腫瘤手術因術中損傷較大，患者于術后常合并較為明顯的疼痛反應，臨床上多采取靜脈自控鎮痛的方式緩解患者的痛苦。

術后靜脈自控鎮痛經靜脈途徑給藥，操作方便，可操作藥物廣泛，起效快，適用范圍廣，臨床應用廣泛[8]。術后靜脈自控鎮痛可選用麻醉性鎮痛藥物和非甾體鎮痛藥物，也可兩者聯合使用，加強鎮痛效果，如地佐辛聯合氟比洛芬酯。

地佐辛屬于阿片類鎮痛藥物，為κ受體激動劑，多應用于急性疼痛的鎮痛，鎮痛效果較好，不良反應較少[9]。陳敬鋒等[10]對87例婦科惡性腫瘤患者的鎮痛療效和免疫功能進行研究發現，地佐辛的術后鎮痛效果滿意，安全可靠，對機體的免疫抑制作用較芬太尼輕，有利于患者術后恢復。另兩項研究亦表明，地佐辛術后鎮痛不僅安全有效，還能減輕術后應激反應[11-12]。地佐辛不但對婦科手術術后鎮痛有效，而且對腹腔鏡婦科手術的超前鎮痛效果安全、滿意，不良反應少[13]。

氟比洛芬酯作為一種臨床常用的非甾體類靶向鎮痛藥物，能夠抑制脊髓與外周環氧化酶的合成，進一步減少前列腺素的生成，從而發揮鎮痛的作用[14]。氟比洛芬酯在婦科腫瘤手術中應用廣泛，與其他鎮痛藥物相比，不良反應少，安全性高。一項140例婦科腫瘤手術患者的臨床研究表明，氟比洛芬酯能減少婦科腫瘤手術后芬太尼的用量，提高鎮痛效果，且不良反應少，不影響凝血功能和術后胃腸功能恢復[15]。另一項80例婦科腫瘤手術患者的臨床研究表明，婦科惡性腫瘤患者術后應用氟比洛芬酯的鎮痛效果滿意，不僅不良反應少，還能平衡血清炎性細胞因子水平[16]。

為了減少婦科腫瘤手術術后患者的疼痛，臨床上常使用地佐辛聯合氟比洛芬酯進行術后靜脈自控鎮痛，此種鎮痛方式能明顯減少術后炎癥反應，有利于患者術后恢復。賈素馨等[17]對80例老年婦科腹腔鏡手術患者進行了研究，結果發現，地佐辛聯合氟比洛芬酯能降低術后患者血清中的IL-6和C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，減少術后炎癥應激反應。王曉娜等[18]選取了90例子宮切除術患者進行研究，結果發現，地佐辛聯合氟比洛芬酯的術后持續鎮痛效果優于等效劑量的嗎啡或地佐辛與嗎啡聯合應用，且不良反應明顯減少。

本研究發現，與芬太尼相比，地佐辛聯合氟比洛芬酯靜脈自控鎮痛能明顯減少婦科腫瘤手術患者惡心、嘔吐的發生率。兩組患者T0～4時刻的鎮靜和VAS評分組間比較以及同一時間點不同分組的鎮靜評分比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），而兩組患者的VAS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者T0～4時刻的鎮靜和VAS評分在時間和組間均存在交互作用（P＜0.05），表明兩組患者的鎮痛、鎮靜治療均有效，鎮痛效果相當，鎮靜效果滿意。兩組患者術后T0～4時刻的TNF-α和IL-6水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），說明地佐辛聯合氟比洛芬酯與芬太尼均可以減少婦科腫瘤手術患者的炎癥反應；兩組患者的TNF-α水平組間比較，差異有統計學意義（P＜0.01）；兩組患者的TNF-α水平在時間和組別上存在交互作用（P＜0.01），表明地佐辛聯合氟比洛芬酯靜脈自控鎮痛能明顯減少患者術后的炎癥反應，有利于患者預后。

綜上所述，對于婦科腫瘤手術患者，地佐辛聯合氟比洛芬酯的術后鎮痛效果優于芬太尼，并且不良反應較小，有利于改善機體炎癥狀態。但是，本研究也存在一定的局限性，例如在開展實驗時未嚴格采用盲法；未對患者進行長期隨訪；僅檢測了促炎細胞因子水平，未評估抑炎細胞因子水平。另外，地佐辛聯合氟比洛芬酯是否適合于其他手術后的鎮痛，值得進一步探討。