萬古霉素致重癥藥疹的藥學監護與分析

張瑜，李新剛，杜鵬強，司延斌

1.首都醫科大學附屬北京友誼醫院西藥劑科，北京 100050；2.阜外華中心血管病醫院藥學部，河南 鄭州 450003；3.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部，北京 100070

重癥監護室是醫院院內感染、易感染人群和危險因素集中的場所，感染發病率高于其他科室[1]。針對重癥患者，在細菌的流行病學方面，感染的主要致病菌是凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌及腸球菌等[2-3]。

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，被廣泛應用于治療革蘭陽性球菌，同時也是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)引起嚴重感染的一線治療藥物[4-7]。萬古霉素自上市以來，其不良反應時有報道[8]，不良反應主要有休克、急性腎功能不全、多種血細胞減少、皮膚黏膜綜合征等。而本案例中藥物過敏診斷參考藥物過敏2014國際共識及歐洲藥物嚴重皮膚不良反應評分系統[9-10]，依據患者用藥史和過敏樣臨床特征，確診為萬古霉素引起的遲發性過敏反應。本研究通過臨床藥師參與2例重癥感染患者使用萬古霉素后出現的重癥藥疹的治療，探索對萬古霉素引起過敏性藥疹開展藥學監護的方法，為萬古霉素引起過敏性藥疹的處理提供參考。

1 臨床資料

病例1，女，59歲，2018年11月14日術后入ICU進行監護。11月30日，患者胸片提示兩肺紋理稍重，體溫37.5℃，降鈣素原(PCT)0.64ng/mL，白細胞(WBC)4.72×109/L，中性粒細胞(N%)77.3%，導管尖端培養見MRSA，診斷為導管相關性血流感染。藥敏結果提示對萬古霉素敏感，使用萬古霉素1g，q12h靜脈滴注進行抗感染治療。使用1周后患者全身皮膚可見散在皮疹，發紅，壓之褪色，邊界清，皮溫正常，表面皮膚完整。懷疑由萬古霉素引起的過敏性藥疹，遂停用萬古霉素。并給予患者鼻飼氯雷他定片10mg，qd，并外用糠酸莫米松乳膏和爐甘石洗劑。12月10日，患者皮疹加重，加用甲潑尼龍琥珀酸鈉20mg，q12h靜脈滴注，地塞米松磷酸鈉注射液5mg，st入壺。12月13日，患者皮疹進一步加重，散在大面積瘀斑，以及散在針尖樣水泡。停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，給予地塞米松磷酸鈉注射液10mg，bid靜脈滴注，同時加用鹵米松乳膏外涂，患者皮疹逐漸好轉。應用激素治療皮疹的同時，給予患者補鉀、補鈣、抑酸等治療防范激素引起的不良反應。待患者皮疹好轉后，激素逐步減量直至停用。

病例2，男，53歲，2018年12月3日入ICU，12 月12 日患者肺部聽診呼吸音粗，可聞及散在濕啰音，WBC 21.86×109/L、N% 94.8%，PCT 0.9ng/ mL，胸片提示肺部感染，且感染較前加重。經驗性加用萬古霉素1g，q12h靜脈滴注進行抗感染治療。使用1周后患者四肢及軀干出現大量皮疹，片狀融合。懷疑萬古霉素引起的過敏反應，遂停用萬古霉素，并給予患者氯雷他定片10mg，qd鼻飼，外用莫匹羅星軟膏和糠酸莫米松軟膏抗過敏治療，癥狀逐漸好轉。

2 藥品不良反應關聯性分析

病例1患者住院期間用藥種類較多，詳見表1。根據說明書及文獻報道，與藥疹有關系的藥物有：注射用蘭索拉唑[11]、注射用美羅培南、注射用奧美拉唑鈉、萬古霉素[8]。美羅培南與奧美拉唑鈉說明書提及發生皮疹的可能性，但國內關于過敏性皮疹的不良反應鮮見報道，且在患者皮疹好轉期間再次用藥未出現病情加重；蘭索拉唑雖有報道，但例數極少，且停藥后間隔患者發生過敏性皮疹時間較遠。而萬古霉素與該次重癥藥疹的出現存在合理的時間關系，符合藥物已知的不良反應類型，且根據諾氏不良反應評估表(見表3)客觀評價打分為5分，提示為很可能有關。

病例2患者住院期間用藥情況見表2。根據說明書及文獻報道，與藥疹有關系的藥物有：注射用蘭索拉唑[11]、注射用美羅培南、萬古霉素[8]。患者出現過敏性藥疹后，蘭索拉唑及美羅培南并未停用，只停用萬古霉素，用藥干預后患者皮疹情況好轉，且根據諾氏不良反應評估表(見表3)客觀評價打分為6分，提示為很可能與皮疹有關。

3 藥學監護分析

3.1 過敏性皮疹

3.1.1 藥學監護 皮膚是藥物不良反應最常見的靶器官之一，出現的過敏性皮疹部分較輕微，停用致敏性相關藥物后，大多可自愈，但也有少數會引起肝臟、腎臟、血液、胃腸等功能的異常損害[12-13]。其中，萬古霉素引起皮膚及附件的損害，可在不良反應中占到12.5%，并且根據萬古霉素出現不良反應的時間可分為速發型和緩發型[14]。在患者使用萬古霉素治療的過程中，臨床藥師應重點監護萬古霉素血藥濃度監測以及萬古霉素配液濃度和輸注速度。若患者出現過敏性皮疹，針對患者癥狀，臨床藥師可向臨床醫生提供具體的建議：首先停用可疑藥物，增加液體入量促進體內藥物排泄。根據病情輕重給予不同處理。輕型藥疹，酌情選用l～2種抗組胺類藥物、維生素C、硫代硫酸鈉、葡萄糖酸鈣等非特異性抗過敏藥即可。如皮疹較多、瘙癢明顯或伴低熱者，可加用糖皮質激素。重癥藥疹應及早、足量應用糖皮質激素，必要時靜脈給予大劑量丙種球蛋白沖擊療法。重視皮膚、黏膜的護理，根據皮損的類型選擇外用藥物。重度藥疹如大皰性表皮松解型藥疹可用到甲潑尼龍80～120mg/d，甚至可用沖擊療法(甲潑尼龍500～1 000mg/d或相當量的地塞米松，連續3～5d)，大劑量糖皮質激素可迅速控制病情，減少不可逆損害的形成。糖皮質激素一般為短期給藥，一旦病情控制，即可快速減量，如每次可減原劑量的1/3～1/4，可在2～4周內減至停藥[15]。

表1 病例1患者入ICU期間用藥情況Tab 1 Case 1 drug use during ICU admission

表2 病例2患者入ICU期間用藥情況Tab 2 Case 2 drug use during ICU admission

表3 諾氏藥物不良反應評估表Tab 3 Evaluation of adverse drug reactions

3.1.2 藥學干預 病例1與病例2在使用萬古霉素1周后均出現過敏性皮疹。臨床藥師在詢問臨床護理給予患者萬古霉素的配液濃度及滴注速度后，得知兩例患者萬古霉素滴注時間均為30min，滴注速度過快。臨床藥師提示醫護萬古霉素0.5g用10mL滅菌注射用水溶解后，可用5%葡萄糖溶液、0.9%氯化鈉溶液、乳酸林格氏液載體稀釋成最終濃度為5g/L溶液供靜脈滴注；輸注時間至少大于60min，或最大輸注速率為小于10mg/min[16]。給予抗組胺藥、外用激素軟膏后，病例2患者癥狀緩解，而病例1患者癥狀沒有緩解，逐漸加重；臨床藥師查閱資料并進行用藥建議和指導。目前，抗過敏藥物的作用機制已被深入研究，但對各型過敏反應仍然缺乏較好的專一有效的治療藥物。目前的治療藥物主要是針對過敏反應的共同特點，治療原則主要是糾正免疫失調和抑制變態反應性炎癥反應[17]。常見的抗過敏藥物主要分為：抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑、肥大細胞膜穩定藥、糖皮質激素和鈣通道阻斷劑。臨床藥師建議，案例1、2患者在出現過敏性皮疹后，應停用萬古霉素；案例1由于無感染征象不再使用抗生素；案例2患者存感染征象，根據痰培養結果提示可能性存在銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌感染，換用美羅培南抗感染。兩例患者過敏性皮疹均使用第二代抗組胺藥氯雷他定及外用糖皮質激素軟膏治療，醫師采納。案例2患者皮疹情況逐漸好轉，而案例1患者癥狀加重，臨床藥師建議給予患者注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉或者地塞米松磷酸鈉注射液進行靜脈注射，并增加激素軟膏的使用種類和用量，醫師采納。治療藥物調整后，患者皮疹情況逐漸好轉。

3.2 糖皮質激素不良反應

3.2.1 藥學監護 糖皮質激素在臨床廣泛使用，主要用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制，其應用涉及臨床多個專科[18]。可根據患者個體特征和疾病特異性不同來選擇糖皮質激素類藥物，如病情嚴重程度、局部或全身性過敏反應，并確定短期或長期療程。臨床藥師應密切關注患者用藥品種、劑量、療程、劑型及用法等，并密切監測不良反應，如感染、代謝紊亂(水電解質、血糖、血脂)、體重增加、出血傾向、血壓異常等。當患者出現低鉀、低鈣及消化道出血或潰瘍時，及時給予患者補鉀補鈣及抑酸劑；同時對于重癥患者，使用激素可能會引起白細胞升高，誘發感染加重或掩蓋感染征象，應進行密切關注。

3.2.2 藥學干預 病例1患者，病情復雜多變，意識狀態差，存休克狀態。使用激素后，12月13日患者出現胃潛血陽性，低鈣低鉀現象。臨床藥師建議將注射用奧美拉唑鈉調整為40mg，q12h治療消化性潰瘍，同時繼續給予患者葡萄糖酸鈣注射液10mL，qd靜點，氯化鉀40mL鼻飼補充鈣鉀，同時注意監測血壓、血糖、血電解質、是否有消化道潰瘍出血、便常規及潛血等，醫師采納。12月15日復查患者胃液潛血及血電解質，指標正常，繼續目前治療。

病例1患者12月15日WBC 35.52×109/L，體溫38℃，皮膚科及ICU會診，提出該現象為激素使用誘發感染加重，可繼續進行抗感染治療。臨床藥師建議，目前患者沒有顱內感染情況，暫加用美羅培南1g，q8h靜脈注射，待病原學回報后再調整用藥方案，并動態關注體溫、血象、降鈣素原，醫師采納。患者12月19日WBC 12.57×109/L，痰培養結果顯示為銅綠假單胞菌(美羅培南敏感)，繼續使用目前抗感染治療方案。

4 討論

病例1、2患者均屬于重癥患者，入ICU后病情復雜，使用多種藥物。因此，對于處理由藥物引起的過敏性皮疹，臨床藥師需要從不良反應發生的時間相關性和不良反應類型判斷，利用諾氏不良反應評估表客觀評價打分，找出疑似或確定的藥物。兩例引起過敏性皮疹的藥物均很可能為萬古霉素。

重癥藥疹并發癥多，常見有皮膚黏膜損害、肝腎功能損害、消化道黏膜潰瘍、電解質紊亂、繼發感染等[19]。而本文兩例患者均由萬古霉素引起的不良反應，萬古霉素可以引起兩種不同類型的反應，一種由非IgE介導的，與促使人體肥大細胞和嗜酸性粒細胞釋放組織胺有關[6]。另一種就是較為少見的、由IgE介導的過敏反應，其臨床表現為全身皮膚發紅、瘙癢、紅色皮疹、血壓降低、胸悶、胸痛、氣喘、呼吸困難等[20]。臨床藥師應當根據患者皮疹的情況以及患者綜合病情，向醫生提出對于輕癥和重癥藥疹的藥物治療方案。對于病例1患者，在初步抗組胺藥及外用激素軟膏無效后，建議增加激素治療，先使用短效糖皮質激素甲潑尼龍琥珀酸鈉治療方案效果不好時，換用長效、抗炎作用強的糖皮質激素地塞米松進行治療，治療好轉后激素用量逐漸減少。根據《萬古霉素臨床應用專家共識》及《萬古霉素治療藥物監測指南》[16,21]，臨床藥師應該提示醫護注意萬古霉素的配液濃度及滴注速度，減少不良反應發生的不良因素；并對萬古霉素進行治療藥物監測：萬古霉素治療重癥感染推薦首劑負荷劑量25～30mg/kg，復雜或重癥感染血藥谷濃度需達到15～20μg/mL，應用第5劑前監測血藥濃度，根據肌酸酐清除率、最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)值和血藥濃度調整萬古霉素用量及頻次，保障用藥安全有效。

糖皮質激素的使用易引起諸多不良反應，而病例1患者同時又是一個重癥患者，臨床藥師應該關注包括血壓、血糖、血電解質、胃潛血及大便等，并建議給予患者補鉀補鈣、預防消化道潰瘍等治療措施，同時注意維持水電解質平衡，加強支持，給予胃腸外營養。根據有無感染，以及感染的情況，決定是否加用抗生素，以及選擇何種抗生素，以免再次引起藥疹。有創面糜爛滲液的患者，應加強護理，同時強調消毒、隔離以預防感染。

5 小結

重癥藥疹的發病機制復雜，病情危重，病死率較高，救治頗為棘手，臨床需加強藥學監護，嚴加防范。臨床藥師作為醫療團隊的一員，在藥物不良反應的識別、相關疑似藥物的甄別、治療方案的優化、治療全程的監護方面具有重要意義。本文通過報道臨床藥師參與兩例重癥藥疹病例的藥學監護，提出臨床藥師需熟知臨床常用藥物的相關知識，關注患者病情變化并加強藥學監護，提高藥物治療的安全性和有效性。