基于因子分析和聚類分析的首發精神分裂癥認知障礙亞型探究

胡安然，曾金坤，何韜，姚霞，鄧偉

(四川大學華西醫院心理衛生中心，四川 成都 610041)

認知功能障礙是精神分裂癥的核心癥狀之一[1]，是精神分裂癥的重要“內表型”[2]。既往研究顯示，精神分裂癥患者的認知功能障礙存在顯著異質性[3]，部分患者具有接近正常水平的認知功能，大腦白質病理改變較少[4]，精神癥狀不突出[5]，緩解期可以正常地工作學習生活。由此提示，精神分裂癥可能存在不同的認知亞型。然而，尚無統一的標準對精神分裂癥認知功能障礙進行亞型分組，不同研究中評估指標多種多樣，定義標準各有不同，致使研究結果存在顯著異質性[6]。同時，認知功能的評估易受病程、治療等多方面因素影響，一定程度上影響了精神分裂癥認知亞組分析的可參照性和意義。因此，本研究使用計算機自動化成套劍橋神經認知測試(Cambridge Neuropsychological Test Automatic Battery, CANTAB)綜合評估多個認知維度，選取首發精神分裂癥患者，采用數據驅動的方法進行認知亞型分組，盡可能消除治療干預和研究者主觀意愿帶來的影響，更加全面、客觀地探索首發精神分裂癥不同亞型患者的認知損傷特點。

1 病例與方法

1.1 研究對象

納入2015年1月至2019年8月就診于四川大學華西醫院心理衛生中心的首發精神分裂癥患者(n=253)。入組標準：符合美國精神障礙診斷與統計手冊第四版(DSM-Ⅳ)精神分裂癥診斷標準；以往未服用過任何抗精神病藥物或服藥時間不超過3 d，未接受過改良式或傳統電抽搐治療；14～50歲；右利手；小學文化水平以上，能理解配合測試。排除標準：患有神經系統疾病、腦器質性疾病以及嚴重的內分泌或代謝性疾病者；伴有其他DSM-Ⅳ軸Ⅰ、Ⅱ疾病者。

另選取同期與患者性別、年齡匹配的健康志愿者(n=293)為對照組。本研究獲得四川大學華西醫院倫理委員會批準，所有受試者或其監護人自愿參與研究，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般信息資料采集 采用自制問卷，收集受試者性別、年齡、受教育年限、婚姻情況、未治療病程等一般信息資料。

1.2.2 臨床癥狀評估

1.2.2.1 陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) 該量表用于評定首發精神分裂癥者精神癥狀的嚴重程度。每個項目都有7級評分標準，評定從無(1分)到極重度(7分)，分值越高，癥狀越重。常用指標包括總分以及陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀量表分[7]，能夠全面地反映精神病理全貌，并具有良好的信效度。

1.2.2.2 大體功能評定量表(Global Assessment Function,GAF) 該量表只有一個項目評分，范圍1～100分。評估患者的精神癥狀嚴重程度和社會職業功能，分數越低病情愈重[8]。

1.2.3 神經認知功能評估 CANTAB是一套不受語言和文化影響的神經心理認知測試系統，目前已廣泛用于精神分裂癥患者的神經認知功能評估，并具有良好的信效度[9]。本研究根據既往研究基礎，選取其中五項測試模塊對患者和對照者進行神經認知功能評定，包括快速視覺信息處理(Rapid Visual Information Processing, RVP)、延遲樣本匹配(Delayed Matching to Sample, DMS)、內外空間成套轉換(Intra/Extra Dimensional Set Shift, IED)、空間工作記憶(Spatial Working Memory, SWM)和劍橋袋球(Stocking of Cambridge，SOC)，綜合評估受試者的注意力、視覺/空間功能、執行功能、工作記憶、靈活性/適應性、處理速度等多種相對獨立的神經認知功能。最終選用22個主要結果變量進行后期的研究分析，基礎詳情見表1。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0統計軟件進行統計分析，用KMO檢驗和Bartlett′s球形檢驗評估數據行因子分析的可行性；根據特征根>1的標準確定因子數目，同時提取公因子并計算因子得分。進一步采用K-means聚類法，根據因子分析結果進行聚類分析，最終生成首發精神分裂癥認知功能障礙的不同亞型。采用獨立樣本t檢驗行不同亞型首發精神分裂癥臨床癥狀的比較。以受教育年限、年齡作為協變量，采用多元協方差分析對比不同亞型首發精神分裂癥和對照者之間認知水平的差異，采用LSD-t法進行多重比較。所有測試均采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

表1 選用CANTAB指標概況

2 結果

2.1 因子分析

2.1.1 因子分析可行性檢驗 KMO檢驗統計量為0.702>0.7，Bartlett′s球形檢驗χ2= 8 220.48(P<0.001)，說明變量間具有較高的相關性，適合行因子分析。

2.1.2 因子的提取及命名 采用主成分分析法行因子分析，提取所有特征值>1的因子，由表2可知需提取7個因子，累計方差貢獻率可達85.12%，相對全面地反映整體信息。為增強因子載荷的可解釋性，用Promax斜交旋轉法行因子旋轉，根據各因子所反映的原始變量的信息特征進行命名，詳情見表2。用Bartlett法計算每個受試者的7個因子得分，代表7個認知維度，以便進行后續的統計分析，分數越低，代表認知功能的損傷越重。

2.2 聚類分析

2.2.1 聚類數目的確定 本研究采用輪廓系數的方法確定聚類數目并評估聚類效果。令聚類數目為2～15，當聚類數目=2時，聚類結果的平均輪廓系數最大，提示聚類效果最好，平均輪廓系數值為0.38，因此選用2分類為最終的聚類數目。

2.2.2 K-means聚類分析 使用CANTAB上述7個因子得分作為聚類變量進行2分類的K-means聚類分析，經過迭代后將首發精神分裂癥分為兩個不同的認知亞型，其中認知功能水平相對較高的一組為高功能組(n=146)，另一組為低功能組(n=107)，最終聚類結果見圖1。

2.3 不同認知亞型首發精神分裂癥的臨床癥狀比較

由表3可知，低功能組PANSS總分，陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病性癥狀量表得分均高于高功能組(P<0.01)，GAF量表得分低于高功能組(P<0.01)，表明相較于高功能組，低功能組患者精神癥狀更為嚴重，社會職業功能更差。

表2 旋轉后的因子載荷矩陣及因子命名

圖1 聚類結果圖

2.4 不同認知亞型首發精神分裂癥與對照者認知水平的組間比較

三組受試者所有認知維度評估均存在顯著差異(P均<0.01)，低功能組在所有認知功能維度中表現均差于高功能組和對照組(P均<0.01)；高功能組抑制功能與對照組比較差異無統計學意義(P=0.499)，其余認知維度表現均差于對照組(P均<0.01)。見表4。

表3 首發精神分裂癥認知亞型臨床癥狀比較 分

表4 不同認知亞型首發精神分裂癥與對照者認知水平間比較

3 討論

既往研究顯示[18]，精神分裂癥患者認知功能障礙存在顯著異質性。MacCabe等[19]提出，認知功能優越的精神分裂癥患者可能構成神經發育損害較小的一個離散亞群。研究表明，智商水平較高的精神分裂癥患者具有較少的陰性癥狀[5]?？v向隨訪顯示[20]，與典型精神分裂癥患者相比，認知功能相對保留者能夠更好地維持社會功能。本研究選用首發精神分裂癥患者，在排除藥物治療、慢性康復等因素的影響后發現，精神分裂癥存在高功能、低功能兩個不同認知亞型，高功能組在各個維度的認知功能水平更高，精神癥狀較輕，社會職業功能更好。本研究結果表明，認知功能異質性在疾病早期即可出現，并能有效反映精神分裂癥的表征差異，對于臨床早期評估疾病療效、轉歸具有重要意義。

傳統研究[5,19-20]大多采用智商這類綜合指標進行認知水平的劃分，由此可能會掩蓋精神分裂癥獨立認知維度受損的特異性。本研究用計算機化神經心理測量工具獲取多個認知維度，進行基于數據驅動的亞型分析。結果發現，抑制功能在低功能組中明顯下降，而在高功能組得到相對保留，可能代表著不同的認知受損模式，可能是識別首發精神分裂癥不同認知亞型的核心標志。

抑制功能是認知控制系統的重要組成成分[21]，與精神分裂癥感知覺障礙[21]、沖動行為[22]密切相關。然而，精神分裂癥抑制功能的受損情況尚無定論，有研究認為精神分裂癥患者不能抑制無關信息的干擾，表現為對外界信息“過濾”功能的受損：陳旭[23]用Stroop實驗發現精神分裂癥患者抑制功能的反應速度、精確度和效率均顯著下降；彭雪梅[24]使用Go/NoGo研究范式發現精神分裂癥患者的抑制功能明顯低于健康者。與之相反，Westerhausen等[25]針對反映抑制功能的側翼范式研究進行薈萃分析發現，精神分裂癥患者在抑制側翼刺激時的反應時間和準確性方面相比健康對照者沒有顯著變化，提示患者對于無關信息的抑制功能并未出現明顯受損。本研究結果表明，抑制功能的受損在首發精神分裂癥群體中呈分離現象，可能代表不同的認知亞型，為上述的矛盾現象提供解釋。

本研究發現，高功能組患者抑制功能沒有受損，并在所有認知維度上的表現均優于低功能組。認知控制理論[21]認為，抑制功能可以過濾無關信息的干擾，使其不能進入下一步的認知活動之中而浪費腦有限的認知資源，以提高大腦對信息處理的效率，本研究結果與上述理論假設相符。此外，與對照組相比，盡管高功能組患者保留了抑制功能，但其他認知維度仍明顯受損。Luck等[26]發現，精神分裂癥患者在對無關信息的過濾方面沒有受損，但在處理速度、工作記憶方面出現顯著下降，本研究結果與其相似。進一步研究顯示[27]，精神分裂癥患者能夠抑制單一干擾刺激，對目標做出正確應答；但出現多個干擾刺激時，其正確應答率較健康對照者顯著下降。由此提示，精神分裂癥患者抑制功能的保留僅能有限緩解其認知功能的下降趨勢。究其原因，可能是患者需要用更多的精力過濾干擾，而不能實現認知資源的合理分配，因此仍會出現認知效率普遍下降的情況。該假設準確性需結合電生理、腦影像等客觀指標進一步研究加以明確。

綜上所述，首發精神分裂癥存在不同認知亞型，抑制功能可能是識別首發精神分裂癥不同認知亞型的核心標志，對于早期預測疾病療效和轉歸具有重要意義。