D-二聚體對新型冠狀病毒肺炎患者病情嚴重程度及預后的評估價值

彭松 賀莉 武欣迎 李論

武漢市第四醫院，華中科技大學同濟醫學院附屬普愛醫院心內科（武漢430000）

針對新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者的病情，進行有效的評估分流是維持醫療衛生機構高效運轉、及時控制疫情的關鍵［1-2］。對確診COVID-19患者病情的嚴重程度及預后做出及時、準確的評估尤為重要，目前對于肺炎的嚴重程度評估主要包括英國胸科協會改良肺炎評分（CURB-65）以及肺炎嚴重指數（PSI），但這兩種評分涉及多個指標，操作繁瑣［3］。因此，快速、有效的常規理化指標便顯得尤為重要，并且成為臨床需求及研究熱點。有研究表明急性感染導致大量炎癥介質的釋放，而炎癥介質具有明顯的促凝作用，所以感染時常常會出現凝血功能異常［4］。D-二聚體（D-dimer，DD）是纖維蛋白降解的產物，可作為觀察凝血功能的常用指標，其檢測方便，易于操作，而且有研究已經報道COVID-19 患者往往合并有凝血功能的異常［5］，故本研究目的在于探討D-二聚體對COVID-19 的病情嚴重程度及預后的評價指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年1月16日至3月28日華中科技大學附屬普愛醫院收治的符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第七版）》中的診斷標準的COVID-19 患者［6］。排除標準：年齡＜18 歲，孕婦，入院時有可疑或者確診了血栓事件，已經使用華法林或低分子肝素等影響凝血功能的藥物，患有免疫系統疾病、血液系統疾病以及腫瘤的患者。本研究符合醫學倫理學標準，經本院倫理委員會審批。

1.2 數據采集及病例分組記錄患者性別、年齡、生命體征、血氧飽和度、血常規、臨床化驗指標、D-二聚體（免疫比濁法，正常參考值＜0.55 mg/L）、C-反應蛋白（CRP，免疫比濁法，正常參考值＜10 mg/L）、血氣分析、病原學檢測、胸部CT 結果，根據患者的癥狀、氧飽和度及影像學表現將患者分成3 組。病程中具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現的為輕癥組；病程中出現氣促、呼吸頻率≥30次/min、靜息狀態下指氧飽和度≤93%或肺部影像學在24 ～48 h 內病灶進展＞50%為重癥組；以及死亡組。

1.3 統計學方法應用SPSS 25.0統計軟件對數據進行統計分析，滿足正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布資料以中位線（四分位數間距）表示，分類變量以n（%）表示。事件頻率用χ2檢驗比較；兩組間的其他比較用Manner-WhitneyU檢驗；Pearson 相關性分析計算D-二聚體與中性粒細胞/淋巴細胞計數比值及CRP 的相關性；繪制受試者工作特征曲線（ROC），評估D-二聚體對預后的預測價值；根據ROC曲線計算截點值，繪制Kaplan-Meier 生存曲線，用Log-rank檢驗計算風險比（hazard ratio，HR）和95%置信區間（95%CI）。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料不同預后患者間臨床資料比較：共納入226 例患者，男111 例，女115 例。其中輕癥133 例（58.8%），年齡（59.7 ± 15）歲；重癥78 例（34.5%），年齡（68.7 ± 12.8）歲；死亡15 例（6.7%），年齡（68.1±8.4）歲。與輕癥組比較，重癥及死亡患者年齡更大，且患有高血壓和糖尿病的患者占比更高，白細胞、中性粒細胞、谷草轉氨酶、血肌酐及尿素氮升高而淋巴細胞降低。重癥組患者入院首次D-二聚體、中性粒細胞/淋巴細胞比值、CRP 水平均明顯高于輕癥組（P＜0.01）；而死亡組患者入院首次D-二聚體、中性粒細胞/淋巴細胞比值、CRP 水平均明顯高于重癥組（P＜0.01），見表1。

2.2 D-二聚體與CRP 和中性粒細胞/淋巴細胞計數比值的相關性分析患者入院首次D-二聚體與CRP呈顯著正相關（r=0.418 5，P＜0.01）；患者入院首次D-二聚體與中性粒細胞/淋巴細胞計數比值也呈顯著正相關（r=0.362 2，P＜0.01）。見圖1。

2.3 D-二聚體對病情嚴重程度及預后的預測分析

2.3.1 ROC 曲線計算D -二聚體預測患者重癥及死亡風險的截點值、敏感度及特異性：患者入院首次D-二聚體單獨預測重癥的AUC 為0.810（95%CI：0.751 ～0.869，P＜0.01），敏感性73.6%，特異度76.8%，截點值為1.14 mg/L。患者入院首次D-二聚體單獨預測死亡的AUC 達0.83（95%CI：0.754 ～0.913，P＜0.01），敏感性85.7%，特異為72.7%，截點值為2.23 mg/L（表2、圖2）。

2.3.2 Kaplan-Meier 生存曲線分析D-二聚體預測患者死亡風險見圖3，COVID-19 患者入院首次D-二聚體水平＞2.23 mg/L，死亡風險增加7.6 倍（HR=7.60，95%CI：2.75 ～20.99，P＜0.01）。

3 討論

本研究發現，COVID-19 患者入院時D-二聚體＞1.14 mg/L 是其發生不良預后的獨立預測因素，這一發現對早期預測COVID-19 患者的不良預后有一定的價值。

COVID-19 重癥患者病情嚴重，并發癥較多，早期準確的評估病情對治療方案的制定有重要的作用。在進行病情評估時常常需要考慮到肺炎本身的嚴重程度，臟器功能受損的程度、凝血功能等［7］。D-二聚體是一種反映組織纖溶系統狀態的重要指標，病毒、細菌等有害物質在進入人體血液之后可激活凝血因子Ⅻ，啟動內源性凝血系統，而激活的內源性凝血系統又激活纖溶系統，從而使得D-二聚體升高。另一方面，肺部感染可激活自身免疫系統，釋放多種炎癥介質和促凝因子，激活凝血及繼發纖溶，而且炎癥反應可引起內皮功能的損傷，導致血液凝固，進而導致纖溶系統功能亢進，也可以導致D-二聚體增高。GUAN 等［8］分析了1 099 例COVID-19 患者，發現死亡患者的D-二聚體數值較非死亡患者顯著增高。COVID-19 危重患者因缺氧不僅會增加血液粘滯度，而且還可以通過缺氧誘導轉錄因子信號通路來刺激血栓的形成［9-10］，從而使得D-二聚體增高。

表1 輕癥組、重癥組及死亡組COVID-19 患者臨床資料及入院首次檢查結果Tab.1 Demographics and clinical characteristics of patients with COVID-19 M（P25，P75）

圖1 COVID-19 患者D-二聚體與CRP（A）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（B）的相關分析Fig.1 Correlation between neutrophil/lymphocyte count ratio and CRP level With plasma D-dimers

表2 D-二聚體預測COVID-19 患者重癥及死亡的評估價值Tab.2 The predictive value of D-dimers for severe outcomes and death in COVID-19 patients

圖2 D-二聚體對COVID-19 患者重癥（A）及死亡（B）預估風險的ROC 曲線Fig.2 Receiver operator characteristic curve for D-dimers to predict the risk of severe outcomes（A）and death（B）

圖3 入院首次D-二聚體截點值＞2.23 mg/L 和截點值＜2.23 mg/L 患者的Kaplan-Meier 生存曲線Fig.3 Kaplan-Meier survival curves of D-dimer levels＞2.23 mg/L and ＜2.23 mg/L for COVID-19 patients on admission

本研究中，重癥組的CRP、D-二聚體水平高于普通組，且死亡組的水平顯著高于非死亡組，提示D-二聚體與肺炎的嚴重程度有一定相關性，以D-二聚體1.14 mg/L 為截斷值，預測重癥發生率的敏感度為73.6%，特異度為76.8%；以D-二聚體2.23 mg/L 為截斷值，預測死亡風險的敏感度為85.7%，特異度為72.7%，提示D-二聚體能較好的反應COVID-19 患者的病情嚴重程度和預后。本研究中，D-二聚體對COVID-19 的病情嚴重程度以及死亡的預測有一定的價值，所以早期檢測患者血漿D-二聚體的水平可以幫助臨床醫師盡早鑒別出危重的需要特別關注的患者，從而可以準確的判讀病情，早期予以合理的治療手段。

本研究仍有不足，因單中心回顧性研究會造成一定的選擇偏移，未能追蹤觀測患者經治療后的D-二聚體變化，將來可能需要進一步探討D-二聚體的動態改變對療效判斷的意義。COVID-19患者血漿D-二聚體預測其病情的嚴重程度及預后評估具有較好的價值，D-二聚體＞1.14 mg/L 時提示患者可能會發展為重癥患者，當D-二聚體＞2.23 mg/L 時預示患者死亡風險較大。