5-磷酸二酯酶抑制劑他達(dá)拉非治療對(duì)伴有感音神經(jīng)性聾的性功能障礙患者聽功能的影響

梁媛 馬桂琴 劉紅 劉吉娜 曹靜 張潔 黃岳雁

河北省承德市承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻喉科（河北承德067000）

感音神經(jīng)性聾是指由于耳蝸毛細(xì)胞、聽神經(jīng)、聽覺傳導(dǎo)路徑或各級(jí)神經(jīng)元受損害，致聲音的感受與神經(jīng)沖動(dòng)傳遞障礙以及皮層功能缺損的一種聽力障礙疾病。據(jù)2016年調(diào)查顯示，我國(guó)四省中度以上聽力障礙（致殘性）患病率為5.17%，其中感音神經(jīng)性聾患者占70%以上［1］。感音神經(jīng)性聾的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，也無完全治愈的藥物或方法。近年來，盡管人工耳蝸植入、干細(xì)胞移植等治療方法獲得較大進(jìn)展，但臨床療效仍不確切，并且不適用于所有患者［2-3］。JAUMAMM 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine mono phosphate，cGMP）依賴性蛋白激酶-1（protein kinase-1，Prkg1）和5-磷酸二酯酶（5-phosphodiesterase，PDE5）在耳蝸毛細(xì)胞中一起表達(dá)，并且通過藥理學(xué)方法確定PDE5 在內(nèi)耳中具有cGMP-Prkg1 信號(hào)級(jí)聯(lián)作用。本課題組前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)PDE5抑制劑可減輕豚鼠耳蝸毛細(xì)胞損害［5］，但缺少臨床研究。目前PDE5 抑制劑是治療男子勃起功能障礙的一線藥物，尚未用于治療耳科疾病。因此，本次研究以性功能障礙合并感音神經(jīng)性聾患者為研究對(duì)象，借此觀察患者在使用PDE5 抑制劑治療勃起功能障礙的同時(shí)，是否對(duì)感音神經(jīng)性聾具有影響，以明確PDE5 在感音神經(jīng)性聾中的作用機(jī)制，為感音神經(jīng)性聾臨床治療提供了新的路徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2018年1月在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院門診首次診斷的性勃起功能障礙同時(shí)伴有感音神經(jīng)性聾的男性患者38 例（60耳）為研究對(duì)象，年齡40 ～68 歲，平均（48.69 ±3.73）歲；輕度聾6 耳，中度聾26 耳，重度聾20 耳，極重度聾8 耳；伴有不同程度耳鳴有50 耳。本研究得到承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，與參與該研究的患者簽訂知情同意書。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)勃起功能障礙診斷符合美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）標(biāo)準(zhǔn)，即：不能達(dá)到和（或）不能維持足夠的勃起以完成滿意的性交，IIEF-5 評(píng)分＜21 分。感音神經(jīng)性耳聾診斷符合《耳鼻咽喉科診斷學(xué)》中的標(biāo)準(zhǔn)，即：（1）沒有明確具體病因的單耳或雙耳聽力下降，病史超過3 個(gè)月；（2）非波動(dòng)性感音神經(jīng)性聾，至少需要在相鄰的2 個(gè)頻率聽力損傷超過20 dB；（3）除外眩暈發(fā)作病史；（4）影像學(xué)檢查（頭顱MRI或顳骨三維重建）及聽力學(xué)檢查確已除外聽神經(jīng)瘤、中耳疾病、圓窗膜破裂、藥物性中毒及頭顱外傷等病變；（5）已除外家族性遺傳因素。聽力障礙分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用世界衛(wèi)生組織（1997）日內(nèi)瓦會(huì)議推薦的標(biāo)準(zhǔn)，以純音測(cè)聽為基礎(chǔ)，根據(jù)頻率（500 kHz、1 000 Hz、2 000 Hz、4 000 Hz）的氣導(dǎo)平均聽閾分為4 級(jí)：輕度聾：聽力計(jì)檢查純音和語言聽閾在26 ～40 dB HL；中度聾：聽閾41 ～60 dB HL；重度聾：聽閾61 ～80 dB HL；極重度聾：聽閾＞80 dB HL。

1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時(shí)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）首次接受性勃起功能障礙治療者；（3）有規(guī)律的性生活者；（4）既往未接受藥物、人工耳蝸植入等方法治療感音神經(jīng)性聾，或者雖使用過藥物治療但無明顯治療效果，而且迄今已停止藥物治療超過2 周者；（5）具有良好依從性，能服從正規(guī)治療并按要求接受聽力檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴發(fā)造血系統(tǒng)疾病及心、腦、血管、肝臟、腎臟等臟器慢性疾病者；（2）先天性耳聾、耳蝸病變、傳導(dǎo)性耳聾以及其他非感音神經(jīng)性聾患者。剔除：（1）未按要求治療者；（2）研究期間接受了其他方法治療勃起功能障礙或感音神經(jīng)性聾者；（3）失訪者。

1.2 治療方法38 例患者在病史詢問、查體、勃起功能評(píng)估以及純音測(cè)聽檢查完成后，給予PDE5抑制劑（選用他達(dá)拉非Eli Lilly Nederland B.V 生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170286）10 mg 口服，性生活前1h服用，以連續(xù)治療2 周為1 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 聽功能治療前后38 例患者（60 耳）行純音測(cè)聽（GSI-61）、聲導(dǎo)抗檢查（GSI Tympstar ABR（HIS Smart EP）評(píng)估聽功能，記錄治療前后250 Hz、500 Hz、1 kHz、2 kHz、4 kHz、8 kHz 純音測(cè)聽結(jié)果，正常聽閾范圍＜25 dB。測(cè)聽儀器采用美國(guó)GSI 61 型，測(cè)聽室符合國(guó)家1640 檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2 耳鳴程度治療前后采用耳鳴殘疾評(píng)估量表（tinnitus handicap inventory，THI）進(jìn)行評(píng)定，該量表共有25 個(gè)問題，患者根據(jù)自身癥狀回答“是”、“有時(shí)”或“不”，回答“是”記為4 分，回答“有時(shí)”記為2 分，回答“無”記為0 分。總分范圍為0 ～100分，評(píng)分越高耳鳴癥狀越嚴(yán)重。

1.3.3 不良反應(yīng)觀察38 例患者治療前后藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 聽功能療效評(píng)定痊愈受損頻率聽力恢復(fù)至正常，或達(dá)健耳水平，或達(dá)此次患病前水平。顯效：受損頻率聽力平均提高30 dB 以上。有效：受損頻率聽力平均提高15 ～30 dB。無效：受損頻率聽力平均提高不足15 dB。治療總有效率=［（痊愈耳數(shù)+顯效耳數(shù)+有效耳數(shù)）/總耳數(shù)］×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件處理數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 38 例患者治療后勃起功能改善情況38 例患者采用他達(dá)那非治療后自訴，勃起功能獲得明顯的改善。

2.2 60 耳聽治療效果情況經(jīng)2周治療后，痊愈4耳，顯效20 耳，有效26 耳，治療總有效率為83.3%。其中，輕度聾治療總有效率達(dá)到100%，隨著耳聾程度的加重，治療有效率逐漸下降。見表1。

表1 60 耳治療效果情況Tab.1 Therapeutic effect of 60 ears 例

2.3 60 耳治療前后各頻率純音測(cè)聽結(jié)果治療2 周后，60 耳在各頻率下純音聽閾值都較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

2.4 60 耳治療前后語言頻率均值情況治療前60 耳言語頻率均值為（64.5 ± 5.2）dB，服用PDE5抑制劑2 周后，60 耳言語頻率均值為（42.3 ± 3.4）dB，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 60 耳治療前后的各頻率純音測(cè)聽結(jié)果Tab.2 The pure tone audiometry results of each frequency before and after 60 ears treatment ±s

表2 60 耳治療前后的各頻率純音測(cè)聽結(jié)果Tab.2 The pure tone audiometry results of each frequency before and after 60 ears treatment ±s

注：與治療前相應(yīng)頻率比較，aP ＜0.01

時(shí)間治療前治療后耳數(shù)60 60 250 Hz 55.2±4.6 30.8±3.7a 500 Hz 60.0±5.7 36.0±3.8a 1 kHz 64.0±5.8 41.2±3.9a 2 kHz 64.5±5.5 40.7±4.0a 4 kHz 70.2±5.3 52.2±4.6a 8 kHz 70.8±6.0 59.6±4.5a

2.5 患者治療前后耳鳴癥狀改善情況治療前，60耳中有50耳存在不同程度的耳鳴癥狀，THI評(píng)分為（28.36±8.21），治療后THI評(píng)分為（12.67±5.11），治療前后THI 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。根據(jù)患者主訴，耳鳴消失有10耳，耳鳴減輕有20耳，耳鳴無變化20耳，有效率達(dá)60.0%。

2.6 不良反應(yīng)患者治療過程中出現(xiàn)頭痛2 例，面紅2 例，均持續(xù)短暫時(shí)間后自行消失，未影響治療。

3 討論

感音神經(jīng)性聾是一個(gè)快速增長(zhǎng)的醫(yī)療保健問題，目前全球范圍內(nèi)感音性聽力損傷總?cè)丝谶_(dá)到1.9 億，預(yù)計(jì)到2050年這一數(shù)字將增加到7 億。由于感音神經(jīng)性聾致殘率較高，嚴(yán)重影響著人類的心理健康與生存質(zhì)量［6］，因此，闡明感應(yīng)神經(jīng)性聾的發(fā)病機(jī)制及研究有效治療神經(jīng)性聾的藥物是耳科學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。

近年來研究［7-8］發(fā)現(xiàn)，人類內(nèi)耳中存在的NO/cGMP 途徑能夠調(diào)節(jié)內(nèi)耳的微循環(huán)和生理功能，尤其在改善聽覺傳導(dǎo)、內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及微循環(huán)等方面發(fā)揮著重要作用。NO/cGMP 途徑的基本過程可能是一氧化氮合成酶（NOS）以L-精氨酸為底物合成NO，后者作為一種可以自由彌散的氣體信使分子與細(xì)胞內(nèi)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（guanidine cyclase，sGC）結(jié)合并進(jìn)一步激活sGC，sGC 又以三磷酸鳥苷（guanosine triphosphate，GTP）為底物生成cGMP，后者作為細(xì)胞內(nèi)的第二信使再進(jìn)一步激活下游的酶系統(tǒng)（諸如依賴cGMP 的蛋白激酶C 等），從而引起細(xì)胞的生理效應(yīng)，起到調(diào)節(jié)耳蝸微循環(huán)及細(xì)胞生理的作用［9-10］。這一途徑的發(fā)現(xiàn)，使PDE5 抑制劑治療感音神經(jīng)性聾成為一種可能，但目前缺少相關(guān)的臨床性研究。

本課題組前期做了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果顯示，PDE5抑制劑可改善噪聲性聾豚鼠的聽功能［11］。在前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，本次研究觀察性功能障礙合并感音神經(jīng)性聾患者PDE5 抑制劑治療對(duì)聽功能的影響。結(jié)果顯示，勃起功能障礙伴有感音神經(jīng)性聾患者在接受2 周的PDE5 抑制劑他達(dá)那非治療后，勃起功能獲得明顯改善的同時(shí)，聽力亦有改善，其中60 患耳治療總有效率達(dá)到83.3%，輕度耳聾患者治療有效率為100%，中度耳聾患者92.3%治療有效，重度聾患者有效率為80%。治療后60 耳各頻率下純音聽閾值、言語頻率均值都較治療前明顯下降。提示，PDE5 抑制劑他達(dá)那非對(duì)輕度、中度聾的治療效果較為明顯，可明顯改善勃起功能障礙伴有感音神經(jīng)性聾患者的聽功能，與JAUMAMM 等［4］研究結(jié)果基本一致。

他達(dá)拉非改善感音神經(jīng)性聾的機(jī)制可能與下述有關(guān)：作為一種選擇性5-磷酸二酯酶抑制劑，他達(dá)那非對(duì)離體人海綿體無直接松弛作用，但能夠通過抑制海綿體內(nèi)分解cGMP 的PDE5 來增強(qiáng)NO的作用［12］。cGMP 作用于特異性受體蛋白，包括cGMP 依賴性蛋白激酶，表達(dá)Prkg 神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞類型，包括豚鼠耳蝸支持細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元（spiral ganglion neuron，SGNs）［13-14］。因此，cGMP 介導(dǎo)的途徑可以通過PDE5 抑制劑刺激。國(guó)外研究表明，PDE5-Prkg1-cGMP-PARP 信號(hào)肽存在于耳蝸毛細(xì)胞內(nèi)［15］。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyadenosine diphosphate ribose polymerase，PARP1）是一種普遍表達(dá)的DNA 缺口末端傳感器，它通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）作為底物催化PAR 加入受體蛋白，特別是組蛋白、轉(zhuǎn)錄因子和PARP 本身［16］，使DNA 斷裂激活PARP，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和DNA 堿基切除修復(fù)［17-18］。然而NO 的毒性作用又與DNA 損傷、PARP1 的過度激活有關(guān)，并且伴隨NAD+ 耗盡或ATP 耗盡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在這種情況下，他達(dá)那非既可以增強(qiáng)cGMP 信號(hào)傳導(dǎo)的保護(hù)作用又不會(huì)促進(jìn)高濃度NO 的潛在破壞作用，從而對(duì)聽力損傷發(fā)揮著治療作用。

在耳鳴癥狀方面，伴有耳鳴癥狀的50 耳中，治療后THI 評(píng)分較治療前顯著下降，患者主訴耳鳴癥狀改善率達(dá)到60.0%。提示，PDE5 抑制劑對(duì)感音神經(jīng)性聾伴耳鳴也有較好的療效。內(nèi)耳血循環(huán)障礙是導(dǎo)致神經(jīng)性耳鳴的重要因素［19］，而PDE5 抑制劑本身具擴(kuò)張血管的作用［20］，當(dāng)藥物進(jìn)入內(nèi)耳后可以擴(kuò)張內(nèi)耳中的血管，使內(nèi)耳血循環(huán)障礙獲得一定程度的改善，從而緩解耳鳴癥狀。在PDE5抑制劑治療不良反應(yīng)方面，本次研究結(jié)果顯示，出現(xiàn)頭痛2 例，面紅2 例，均持續(xù)短暫時(shí)間后自行消失，未影響治療。曾有個(gè)別病例報(bào)道服用PDE5 抑制劑可能導(dǎo)致突發(fā)性耳聾，考慮可能與服用PDE5抑制劑的劑量及時(shí)間有一定的關(guān)系。駱曉琴等［21］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)隨著劑量的增加，PDE5 抑制劑不良反應(yīng)出現(xiàn)的幾率逐漸增多，約超過80%的患者口服安全程度較高的劑量為50 ～150 mg。

本次研究顯示，PDE5 抑制劑在改善勃起功能障礙伴感音神經(jīng)性聾患者勃起功能的同時(shí)，對(duì)感音神經(jīng)性聾也有一定的治療效果，尤其在改善輕度、中度感音神經(jīng)性聾患者聽功能、耳鳴癥狀方面具有顯著的效果，PDE5 抑制劑可能成為治療或保護(hù)感音神經(jīng)性聾的感覺和神經(jīng)組織的一種潛在的藥物。本次研究尚存在一些不足之處，如樣本量較少、觀察期較短等，在后續(xù)的研究中，將擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)觀察期來對(duì)本次研究結(jié)果加以證實(shí)。此外，對(duì)PDE5 抑制劑的作用機(jī)制是否也是通過PDE5-cGMP-Prkg1 途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)還是通過其他途徑則需要進(jìn)一步深入研究。