外周動脈斑塊鈣化程度對血管內介入治療的影響

鄭清麗，呂 營，李志強，陳凌峰，安美文

（太原理工大學a.生物醫學工程學院，b.機械與運載工程學院 應用力學研究所，c.材料強度與結構沖擊山西省重點實驗室，太原030024）

與冠狀動脈斑塊不同，外周動脈的斑塊通常更為纖維化，并且可能含有大量的易于在血管中擴散的鈣。外周動脈斑塊破裂主要是由于斑塊承受高應力作用，如脈動壓、生理拉伸產生的結構應力及血流動力學作用下的壁面剪切力而導致斑塊內幾何形態和材料出現變化繼而發生破裂［1］。對于外在荷載，如介入治療過程中血管成形術及支架置入術對斑塊的高應力作用同樣是其破裂的重要因素：極易在治療部位引發組織損傷導致斑塊破裂引發栓塞，誘導炎癥性免疫應答反應而增加血栓形成的風險，并且可能伴隨著異常的平滑肌細胞增殖，使管腔內新生內膜和平滑肌層增厚，最終導致動脈再狹窄的發生［2］，因此斑塊破裂是一個不可忽略的因素。鈣化程度決定著斑塊的力學性能，作為外周動脈主要分支的下肢動脈（特別是股動脈，FPA），斑塊的鈣化最為嚴重，尤其是同時患有糖尿病或慢性腎病的患者，由外周動脈疾病導致的死亡率是心血管疾病的2倍，截肢風險高達心血管的4倍［3］。但FPA鈣化的病因尚不清楚，同時臨床上對于具有不同鈣化程度斑塊的FPA介入治療后生理機理、組織損傷風險及壓力誘導的病理重塑機制缺乏相應的研究［4-5］。因此斑塊鈣化程度對介入治療的影響也已成為外周動脈病變防治和治療關注的重點。

目前雖然FPA支架置入后狹窄血管的通暢性得到改善，但臨床數據顯示FPA支架的通暢率仍然比大多數其他部位的動脈更差。這是由于FPA在肢體運動期間會經歷大范圍的機械變形，經常處在包括扭轉、彎曲及壓縮等在內的獨特的高動態力學環境中。同時在外周動脈結構應力研究中，斑塊與動脈管壁相連，現有技術無法測量動脈管壁上的殘余應力，而殘余應力對血管結構應力的分布有著重要的影響。目前只有少數研究考慮了殘余應力的影響，若不考慮殘余應力則斑塊計算得到的易破裂部位峰值應力偏高［6］，因此考慮殘余應力對于動脈研究有重要的意義。

針對以上問題，本文在模型建立的基礎上，首先對動脈的殘余應力進行了計算，然后在含有殘余應力的健康動脈模型的基礎上建立外周病變動脈（含鈣化程度不同的斑塊）模型，進一步分析支架球囊預擴張后病變動脈在肢體直立和運動下的受力狀態，探索斑塊的鈣化程度對治療結果的影響。

1 計算模型與方法

1.1 幾何模型

1.1.1 動脈壁幾何模型

健康動脈壁由3層組成，分別為內膜、中膜和外膜［7］，其厚度分別為0.15，0.25，0.10mm［8］，長度和腔內直徑分別為50mm和5mm［9］，如圖1（a）所示。對于有殘余應變的管壁，選擇張開角為90°［10］（圖1（b）），模型的建立依據動脈壁張開前后管壁截面中性層長度不變。動脈粥樣硬化病變血管由血管壁和附在血管壁上的斑塊兩部分組成，管腔的內徑相當于健康血管的30%，即狹窄率為70%，可以充分地評估臨床相關的動脈病變。代表動脈粥樣硬化斑塊長度為15mm，斑塊中間位置處最大厚度為1.5mm，作為單一的幾何實體，置入動脈內膜內，使健康和病變部分之間平滑過渡，從而形成與健康動脈相對應的動脈粥樣硬化病變血管（圖1（c））.

1.1.2 支架模型的構建

本文選擇自膨式Wallstent支架，是由20根直徑為0.1mm的Co-Cr合金絲（即Elgiloy）編織而成的管網狀結構，其交叉點間的夾角為140°［2］.根據支架的選用規則，本文選取編號為H965SCH647070的支架，長度為21mm，直徑為8mm，如圖1（d）所示。

1.1.3 周圍肌肉、壓握裝置及球囊模型的構建

在下肢運動過程中，股動脈完全包裹在緊致的肌肉中，其所處的高動態力學環境是由于肌肉的局部伸展收縮運動造成的。肌肉作為動脈的外部環境，對動脈起到約束作用［11］，為了保障計算的準確性，對周圍肌肉的建模是必要的。本文中肌肉的長度跟血管相同為50mm，橫截面為10mm×10mm，中間直徑6mm的圓孔為動脈所處區域如圖1（e）所示。本文選擇非順應性球囊，臨床操作中球囊的長度不能超過斑塊的長度，選取球囊長度為15mm，直徑為0.8mm；壓握裝置要確保支架直徑能夠壓握到1.2mm，取其長度為65mm，直徑為8.2mm，兩者均為圓柱形剛性管。

1.2 血管壁、斑塊及支架材料屬性

1.2.1 動脈壁材料屬性

健康血管采用GASSER et al［12］提出各向異性超彈性本構模型（HGO模型），基于應變不變量的應變能密度函數，將血管作為一種纖維增強復合材料，包括每層內的纖維取向和纖維分散程度，具體參數見表1［13-14］.

表1 血管材料屬性Table 1 Material parameters of the artery

動脈粥樣硬化斑塊組織使用Yeoh各向同性3階減縮多項式超彈性應變能函數，通過對20個動脈粥樣硬化患者的股動脈斑塊進行平面拉伸實驗得出［15］，具體見表2.實驗測定所有樣本的鈣鋰比在1～3之間，對3種鈣化程度不同斑塊進行生物學特性分類是基于它們的鈣鋰比。這種分組方法旨在反映生物含量（Ca∶Li）和力學響應（剛度和極限強度）的分層，歸因于其失效特性和失效發生路徑趨勢明顯，詳見圖2［15-16］.

表2 斑塊的材料屬性及斑塊組織在平面拉伸下的力學性能Table 2 Material parameters of calcified plaques and the mechanical behavior of the plaque tissue under planar tension tests

對于斑塊失效性的研究采用塑性模型模擬組織損傷［17-18］，即斑塊發生塑性變形時，一旦達到塑性極限，斑塊發生損傷破壞，此時施加在其上的壓力將不會增加，載荷轉移到健康層；而在卸載時，斑塊產生的塑性變形將不變，健康層中的應力取決于動脈粥樣硬化組織中塑性變形的程度［19］。斑塊塑性閾值對應斑塊的破壞應力水平（見圖2）.

圖2 斑塊的平均應力-應變圖Fig.2 Average stress-strain behaviors of the calcified plaques

1.2.2 支架、周圍肌肉、壓握裝置及球囊的材料屬性

對于編織自膨式 Wallstent支架，本研究中采用各向同性線彈性本構模型。其中材料密度為8 300kg／m3，彈性模量為194GPa，泊松比0.226，屈服強度為2 280MPa［20］.肌肉材料選用能夠代表非線性彈性大變形的Mooney-Rivlin超彈性本構模型［21］。此前的研究表明，非線性超彈性模型最適合模擬肌肉和軟組織，其中材料參數［22］為C10＝0.001 65 MPa、C01＝0.003 35MPa，D1＝0.49.壓握裝置及球囊則采用線彈性本構模型，彈性模量為210GPa，泊松比為0.3.

1.3 模型網格劃分

本文研究的重點是斑塊及動脈壁在擴張狀態下的受力狀況，為了得到較為精確的計算結果，需對斑塊和動脈壁進行網格細化。上述模型各自對應不同的單元類型，同時對網格的收斂性進行了驗證，具體模型網格的劃分詳見表3.

表3 模型網格劃分Table 3 Model grid division

1.4 血管殘余應力的設置

對于有殘余應變的管壁，參照前人的實驗研究結果選擇動脈壁張開角為90°［23，10］。具體設置為在張開角兩端面的外膜中點各建立一參考點（圖3），將參考點通過coupling約束與切開的截面完全耦合，通過在參考點上施加徑向、周向及繞動脈軸向方向的旋轉位移，將處于零應力狀態的血管閉合，從而獲得血管殘余應力，至此血管處于無荷載狀態（Non-loaded state）.內膜、中膜和外膜間采用“Tie”綁定約束，同時當兩參考點閉合時，剪開壁面兩側相對應的內膜、中膜和外膜分別設置面面接觸（Surface-to-surface contact）。因血管的閉合是一個動態的過程，本文采用ABAQUS／Explicit求解器來計算模擬血管殘余應力。

圖3 參考點設置Fig.3 Reference points setup

1.5 數值計算及邊界條件

支架球囊預擴張是指先用球囊擴張狹窄動脈后釋放支架，肢體直立狀態下支架球囊預擴張加載步驟為：

1）對放置于狹窄動脈內壁的球囊施加沿徑向方向向外的位移，直到球囊的直徑達到健康動脈的直徑為止；

2）撤出球囊，對球囊施加與步驟1）相反的徑向位移，此時斑塊出現回彈；

3）對壓握裝置施加沿徑向方向向內的位移，支架位于壓握裝置內，直到將支架壓握到直徑為1.2 mm為止；

4）撤出壓握裝置，對壓握裝置施加與步驟3）相反方向的徑向位移，此時支架釋放于狹窄動脈中，與動脈壁相互作用；

5）對斑塊和健康動脈內壁施加法向方向的均布荷載（13.3kPa）用以模擬生理血壓的作用。

肢體運動狀態下支架球囊預擴張加載步驟是在直立狀態設置的基礎上，對動脈兩端分別施加繞x軸方向的旋轉角位移（40°）來模擬彎曲載荷，繞z軸方向的旋轉角位移（12°）來模擬扭轉荷載，如圖4所示。動脈中斑塊內表面和擴張裝置之間設置為面面接觸，采用硬接觸確保了接觸表面沒有穿透，摩擦系數為0.25［24］.

圖4 運動狀態下動脈的有限元設置Fig.4 Finite element model of artery under in motion

2 結果分析與討論

2.1 動脈殘余應力分布

含有殘余應力的動脈壁，其周向殘余應力分布如圖5（a）所示，周向應力與壁厚的關系如圖5（b）所示，其中動脈的壁厚默認方向為內膜到外膜的厚度。

由圖5中可以看出，張開角閉合后，動脈處于無荷載狀態，此時內膜上為周向殘余壓應力，外膜上為周向殘余拉應力，中膜靠近內膜區域為周向壓應力，而與外膜連接處為拉應力，與HOLZAPFEL et al研究結論相符合［25-26］。中膜周向應力發展比較平緩，而內外膜應力梯度相對較大，外膜尤其突出。

2.2 支架受力分析

含有殘余應力和鈣化斑塊的動脈，經球囊預擴張后置入支架，在下肢直立和運動狀態時支架所受的應力如圖6所示。在動脈中間最狹窄處支架的Mises應力最大，逐漸過渡到達端部時最小。直立狀態下，置入到輕度、中度和重度鈣化斑塊中的支架最大 Mises應力分別為1 378，1 377，1 324MPa；運動狀態時支架最大Mises應力分別為1 436，1 445，1 390MPa.支架所受應力相差很小，運動狀態下應力略大于直立狀態，這是因為在運動狀態，動脈和支架同時受到彎扭作用，此時最大Mises應力位于動脈狹窄處支架下端受彎位置，均小于支架材料屈服 應力2 280MPa.

圖5 動脈周向殘余應力的分布Fig.5 Distribution of circumferential residual stress in arteries

圖6 支架置入動脈后在直立和運動狀態下應力云圖Fig.6 Stress contours of stent after implantation in the upright and motion states of the artery

2.3 斑塊應力分析

含有殘余應力的病變動脈，在球囊預擴張后置入支架，斑塊受到球囊和支架的雙重擴張，產生一定的變形，本文中使用最大主應力（maximum principal stress）來計算斑塊的應力水平。對于3種鈣化程度不同的斑塊，在肢體直立和運動狀態下應力云圖如圖7（a）和圖7（b）所示。

直立狀態下，由于斑塊中間狹窄部位比兩側厚，支架置入時中間部位形變量最大。三者中中度鈣化的斑塊所受的主應力峰值最大。輕度和中度鈣化的斑塊所受到的最大主應力中壓應力峰值均出現在狹窄動脈兩側斑塊與支架的接觸處，最大主應力中拉應力峰值則出現在動脈最狹窄處斑塊與支架接觸的網孔之間。高拉應力與高壓應力之間的高應力梯度會觸發內皮細胞和平滑肌細胞作用機理發生變化，進而誘導信號傳導通路發生變化。目前對能誘發斑塊發生破裂的應力梯度沒有統一定論，因此有必要對其進行深入的研究。中度鈣化斑塊中最大主應力（67kPa）高于輕度鈣化斑塊（53kPa），且其分布的范圍相對較廣。重度鈣化的斑塊應力分布正好相反，最大主應力中拉應力（28kPa）位于兩側狹窄處，斑塊與支架接觸的網孔之間，斑塊與支架接觸處均屬于壓應力區。

運動狀態下時，動脈在彎扭作用下，3種鈣化斑塊的最大主應力均位于斑塊兩側端部底部受拉區域。為了研究肢體運動時斑塊最狹窄處的受力變化，如圖7（b）所示選取斑塊的中間區段進行比較。結果顯示，中度鈣化板塊中主應力峰值仍最大。與直立狀態相比，因斑塊受到彎扭作用，運動狀態下斑塊的最大主應力開始向底部拉彎區域轉移且數值增大，此時3種鈣化斑塊底部區域由直立狀態時的最大壓應力開始向運動狀態時的拉應力轉變。

綜合比較直立和運動狀態下斑塊的最大主應力分布可以得出，位于底部區域處的斑塊在肢體運動過程中，所受的最大主應力在壓應力（直立）與拉應力（運動）間不斷地轉換，在循環載荷下，斑塊一直處于疲勞狀態［27］。當達到斑塊的疲勞極限時，任何作用在它上的力都可能使其結構失效，導致在遠低于臨界應力的情況下毫無征兆地發生破裂［28］。

2.4 斑塊塑性等效應變分析

塑性等效應變（PEEQ）描述的是整個變形過程中塑性應變的累積，一旦達到塑性極限，斑塊發生損傷破壞，當塑性等效應變達到斑塊的塑性閾值時，施加在斑塊中應力將不會增加，載荷將轉移到相連的動脈中。

3組鈣化程度不同的斑塊在支架球囊預擴張后，其塑性等效應變（PEEQ）分布如圖8所示。從圖中可以看出，最大等效塑性應變均發生在斑塊的中間最狹窄處，重度鈣化的斑塊在直立和運動狀態下均具有最高的塑性應變值（1.232），歸因于重度鈣化的斑塊塑性變形過程中所需的低應力和應變閾值，同時也表明支架置入含重度鈣化斑塊的動脈中狹窄率最小，輕度鈣化斑塊塑性應變值（0.959）最低，中度鈣化斑塊的塑性應變值（1.055）介于兩組之間，3組鈣化斑塊在運動狀態下的塑性等效應變值均小于其直立狀態下。

2.5 血管的受力分析

關于支架置入后動脈管壁受力研究，不少學者發現最易發生損傷破壞的是外膜，其失效應力約為1 300kPa，中膜的應力僅達到組織極限拉伸應力15%［8］，因此選取外膜進行受力分析。

圖8 斑塊塑性等效應變分布圖Fig.8 PEEQ distribution of the calcified plaques

圖9 外膜的應力分布Fig.9 Distribution of stress of adventitia

圖9 為3種鈣化程度不同斑塊的外膜在球囊擴張時最大周向應力分布圖（左）和支架置入后運動狀態下最大正應力分布圖（右）。因球囊長度不能大于斑塊的長度，球囊預擴張時，周向應力集中分布于動脈的中間位置處，輕度、中度和重度鈣化斑塊所在外膜周向應力分別高達其失效應力的71%，83.8%，68.1%，相比較而言中度鈣化斑塊外膜更易發生破壞。因此在選用球囊直徑時不宜過大，球囊直徑與動脈直徑比例應控制在1.4以下為宜［8］。同樣在運動狀態下，三者外膜最大主應力均發生在斑塊狹窄中間及兩側支架與健康內膜接觸處，運動狀態時因動脈兩端部受到彎扭作用，作用力由兩端向中間部位傳導，支架與健康動脈接觸的應力開始變大，此區域極有可能最先出現損傷，發展為動脈粥樣硬化。中度鈣化的斑塊所在的動脈在直立和運動狀態時均具有最大正應力且分布在斑塊中間區域，之所以會出現此現象，是因為中度鈣化的斑塊強度較高，球囊擴張下在徑向方向上移動相同的位移時，斑塊受到的應力較大，相應地傳遞到健康動脈上的應力也增大。

2.6 討論

血管介入治療支架的失效是臨床中亟需解決的一個關鍵問題。從醫療器械設計的角度來看，需要知曉不同部位動脈的力學環境以及球囊擴張和支架置入過程中與動脈粥樣硬化組織間的相互作用，在對動脈力學環境及動脈粥樣硬化病變血管材料精確掌握的基礎上，才能夠更好的利用有限元研發出更專業和合理化的介入支架，有針對性的在臨床中選取不同的治療策略。然而，股動脈斑塊組織相較于其他部位的斑塊，鈣化相對比較嚴重，含鈣量直接影響到其生物特性及整體力學性能［29-30］。因此在植入支架時能夠對鈣化程度不同的斑塊組成成分及力學性能有所了解，能夠對支架植入與斑塊的相互作用和潛在斑塊破裂的位置等有所判斷和評估，可為臨床治療策略提供指導。

本文中采用塑性準則作為斑塊的失效準則，斑塊的破裂一般是在高水平應力作用下斑塊的組成材料及幾何形態等均發生變化，且處于長期的疲勞作用下發生的。目前運用有限元研究斑塊破裂的關鍵參數之一是最大主應力的大小和位置，此為判斷患者特定動脈粥樣硬化斑塊破裂風險的直觀因素，同時也突顯了此類研究對誘發破裂應力閾值選擇的依賴性。關于破裂閾值的選擇目前使用最多的是300kPa［31］，斑塊到達該閾值時發生破裂可引發致命性心肌梗死。有研究者認為這個閾值是斑塊從穩定性到不穩定的過渡［32］，處于鈣化不同時期的斑塊應力及穩定性所對應的閾值有所不同，發現破裂斑塊的平均最大應力為（545±160）kPa，穩定斑塊的平均最大應力為（193±65）kPa［31］.MALDONADO et al［33］則對斑塊進行了力學分析，認為如果沒有微鈣化，薄的未破裂纖維帽中的最大周向應力僅為107kPa，遠遠低于建議的300kPa最小破裂閾值。不同動脈系統的形態和力學特性之間差別很大，因此對于閾值的判定需根據斑塊特定位置選取閾值，而不是一個閾值適用所有位置。動脈殘余應力對斑塊的形成和發展同樣有著重要的影響，如動脈壁殘余應力可對纖維帽施加正向擠壓應力，而管腔內脈動的血壓則對纖維帽施加反向擠壓應力，基于這種理論認為斑塊的破裂是由于血壓外荷載和自身殘余應力失衡的結果［34］。因此本文在進行有限元計算時將含有殘余應力的動脈作為初始條件，對3組不同斑塊的動脈受力進行綜合研究。

本文中未考慮直徑不同的球囊對狹窄動脈的擴張。已有研究發現正常大小的球囊更有利于保護動脈壁免受慢性損傷，使用大直徑球囊擴張時，動脈所受的最大周向應力與管腔直徑的增加是非線性的。當球囊過大時，擴張時動脈最大周向應力迅速增加，然而釋放球囊后管腔直徑的增加卻不顯著［8］。另本文中支架采用自膨脹支架，具有良好的貼壁性能，故未考慮貼壁性能的影響。

3 結論

通過在設置計算得殘余應力動脈的基礎上，將支架置入到含有輕度、中度和重度鈣化斑塊的動脈中，研究斑塊和管壁的受力狀態，用以評估斑塊鈣化的嚴重程度對病變動脈的影響，主要結論有以下幾個方面：

1）含有殘余應力動脈內膜上存在周向壓應力，外膜上為拉應力，且內外膜應力梯度較大。

2）支架置入到含有殘余應力和斑塊鈣化程度不同的動脈時，其所受到的應力相差很小，均未達到支架材料屈服應力。

3）3種鈣化斑塊中，中度鈣化斑塊的主應力峰值最高；位于底部區域處的斑塊在肢體運動過程中處于疲勞狀態，當達到疲勞極限時，斑塊極有可能結構失效發生破裂。3組斑塊的最大塑性等效應變均發生在斑塊的中間最狹窄處，嚴重鈣化的斑塊在直立和運動狀態下均具有最高的塑性應變，狹窄率最低。外膜為動脈擴張中最易破裂的部位，尤其以中度鈣化的斑塊所在動脈最為危險，其中最易發生動脈粥樣硬化增生的部位位于動脈最狹窄處及支架與 健康動脈相接觸的位置。