昂貴的CAR-T療法

韓璐

2012年，美國(guó)一位5歲的急性淋巴性白血病患者Emily Whitehead，加入賓夕法尼亞大學(xué)的CART-19臨床試驗(yàn)，接受CAR-T細(xì)胞治療，體內(nèi)的癌細(xì)胞徹底消失，已經(jīng)度過(guò)8年生存期。

Emily是全球首位CAR-T療法的治愈者，她非常知名，2015年，時(shí)任美國(guó)總統(tǒng)貝拉克·奧巴馬（Barack Obama）專程邀請(qǐng)她，在白宮待了一天，奧巴馬專門(mén)寫(xiě)了一封信為Emily向老師請(qǐng)假。

CAR-T療法更為2020年美國(guó)民主黨總統(tǒng)候選人約瑟夫·拜登（Joseph Biden）所關(guān)注。

同在2015年，他時(shí)任副總統(tǒng)，專程參觀“細(xì)胞療法之父”卡爾.朱恩（Carl June）的實(shí)驗(yàn)室，正是后者治愈了Emily。拜登的兒子死于腦癌，白發(fā)人送黑發(fā)人，格外熱衷于癌癥的新治療技術(shù)，力推一個(gè)癌癥“登月計(jì)劃”，促進(jìn)不同實(shí)驗(yàn)室的合作，降低癌癥死亡率。

這項(xiàng)美國(guó)政治精英關(guān)注的療法，中國(guó)研究也非常領(lǐng)先，且兩國(guó)聯(lián)系極為緊密。理論上，這種治癌方式可達(dá)到100%的治療效果。

治癌“殺手锏”

有科學(xué)家預(yù)言，以CAR-T為代表的細(xì)胞治療，即將成為人類攻克癌癥的“殺手锏”。

地球上的生命，由細(xì)胞構(gòu)成，人體大約有37萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞，每個(gè)細(xì)胞有DNA這樣的全套遺傳物質(zhì)，以及RNA進(jìn)行輔助性轉(zhuǎn)錄表達(dá)。科學(xué)家們相信，如果人類掌握一些工具，在基因、細(xì)胞層面進(jìn)行編譯改造，理論上可以治愈所有疾病，甚至可以長(zhǎng)生不老。

也許，細(xì)胞療法就接近于“上帝之手”，它將正常或經(jīng)過(guò)生物工程改造過(guò)的人體細(xì)胞，直接移植或輸入患者體內(nèi)，新輸入的細(xì)胞可替代受損細(xì)胞，或者具有更強(qiáng)免疫殺傷功能，從而達(dá)到治療疾病的目的。

CAR-T是一個(gè)縮寫(xiě)，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，這種療法就是采集人體自身免疫細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)，增多其數(shù)量，增強(qiáng)靶向性殺傷功能，然后回輸?shù)饺梭w，殺滅血液及組織中的病原體、癌細(xì)胞、突變細(xì)胞，激活和增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，起到治療和保健作用。

細(xì)胞療法的基礎(chǔ)概念形成于1980年代，上世紀(jì)末才進(jìn)入臨床。細(xì)胞療法權(quán)威卡爾·朱恩就是1999年進(jìn)入賓夕法尼亞大學(xué)開(kāi)始研究癌癥，一個(gè)誘因是，他的第一位太太，是在41歲時(shí)罹患癌癥去世的。

卡爾·朱恩早年就職于美國(guó)海軍學(xué)院，曾經(jīng)主攻艾滋病、瘧疾等傳染病，后轉(zhuǎn)向骨髓移植領(lǐng)域，以應(yīng)對(duì)切爾諾貝利這樣的事故以及核潛水艇中的輻射，這恰是其研究白血病的一個(gè)起點(diǎn)。

他本人2019年在北京分享說(shuō)，他想到改造T細(xì)胞，之所以用艾滋病毒，就是20年來(lái)一直研究艾滋病毒，對(duì)此非常了解，知道如何利用該病毒去優(yōu)化T細(xì)胞。

“CAR-T的流程首先是取血，通過(guò)HIV的病毒改造，產(chǎn)生一個(gè)經(jīng)過(guò)改造的細(xì)胞，然后再進(jìn)行冷凍，放回病人的身體。”卡爾·朱恩說(shuō)。

Emily是在2012年參加CART- 19 臨床試驗(yàn)完成注射的，是一個(gè)活生生的樣本，研究就在卡爾·朱恩的實(shí)驗(yàn)室中完成，在臨床實(shí)驗(yàn)中，CAR-T被證明非常有效，尤其針對(duì)晚期的白血病，這成為該技術(shù)有效性的標(biāo)志性案例。

然而，正式獲批前，CAR-T的臨床歷史上出現(xiàn)過(guò)患者死亡的現(xiàn)象，一度引起軒然大波。最知名的幾次事件，均發(fā)生在2016年。

當(dāng)年，JUNO公司的CAR-T試驗(yàn)因?yàn)榛颊吣X水腫事故叫停，第二年，其CAR-T項(xiàng)目JCAR015的開(kāi)發(fā)研究完全停止。2016年的魏則西事件，細(xì)胞療法濫用也在中國(guó)引起關(guān)注。

即便如此，2017年8月，諾華制藥的Kymriah依然在美國(guó)FDA獲批，成為全球第一個(gè)CAR-T商業(yè)化產(chǎn)品。由于CAR-T細(xì)胞在人體內(nèi)的半衰期是70年，只要注入一次，其能長(zhǎng)期存活，對(duì)人類而言，終生有效。

神奇的效果

中國(guó)的CAR-T研究性臨床試驗(yàn)，開(kāi)展時(shí)間幾乎與美國(guó)同步，只是產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程稍晚。

2014年，研究細(xì)胞基因療法多年的范曉虎，創(chuàng)立南京傳奇生物，任職首席科學(xué)家，開(kāi)始研究CAR-T療法。“Emily治療后顯示體內(nèi)的癌細(xì)胞已徹底消失，且度過(guò)了5年生存期，確定癌癥治愈，我們決定進(jìn)入 CAR-T 技術(shù)領(lǐng)域。”傳奇生物董事會(huì)主席章方良告訴《21CBR》記者。

4年后，傳奇生物遞交了中國(guó)首例CAR-T臨床申請(qǐng)，此后，科濟(jì)生物、銀河生物等細(xì)胞治療產(chǎn)品均申報(bào)臨床。

范曉虎介紹，CAR-T療法的關(guān)鍵，就是尋找適應(yīng)癥和研究靶點(diǎn)，比如，CD19是CAR-T治療最主要的靶點(diǎn)之一（用于急性白血病治療），但傳奇生物另辟蹊徑，瞄準(zhǔn)多發(fā)性骨髓瘤，當(dāng)時(shí)選擇偏小眾的BCMA靶點(diǎn)。

以傳奇生物在國(guó)內(nèi)臨床進(jìn)展看，在主流CAR-T治療1/10以下的劑量下，有的患者本已嚴(yán)重髓外病變，治療后，全身大量腫瘤細(xì)胞消失，且3年多未復(fù)發(fā);有癌癥患者已出現(xiàn)嚴(yán)重骨質(zhì)損傷，出現(xiàn)病理性骨折，仍然得到愈合。安全性也可控，沒(méi)有明顯的神經(jīng)毒性（這對(duì)CAR-T商業(yè)開(kāi)發(fā)是致命性的）。

從療效上，傳奇生物在西安做了57例，最終的ORR（客觀緩解率，指腫瘤縮小達(dá)到一定量且保持一定時(shí)間的病患比例）是88%，CR（完全緩解率，所有病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周）達(dá)到74%。在美國(guó)的臨床試驗(yàn)中，入組患者的ORR是100%，CR達(dá)到86%以上。

CAR-T的療效，的確達(dá)到以前未有的程度。

范曉虎解釋，從免疫學(xué)的角度，CAR-T之所以能取得這么好的療效，因?yàn)樗且粋€(gè)人工設(shè)計(jì)的分子，將抗體精準(zhǔn)識(shí)別抗原的特性，結(jié)合了T細(xì)胞固有的激活，然后強(qiáng)力殺傷，將細(xì)胞的功能結(jié)合在一起。只要靶點(diǎn)好，治療精準(zhǔn)，客觀緩解率理論上可以做到100%。

這在以前的臨床實(shí)驗(yàn)中，非常少見(jiàn)。

2017年6月，傳奇生物參加了美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO），首次公布了研究性 BCMA CAR-T 細(xì)胞療法在美國(guó)的臨床試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)，100%的客觀緩解率引起國(guó)際關(guān)注，國(guó)際制藥巨頭紛紛與其洽談關(guān)于 CAR-T 領(lǐng)域的合作，最后強(qiáng)生公司勝出，兩家于當(dāng)年12月簽訂一項(xiàng)全球合作和許可協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化治療多發(fā)性骨髓瘤的LCAR-B38M/JNJ-4828。

為此，強(qiáng)生旗下的楊森支付了 3.5 億美元首期款及后續(xù)里程碑付款，創(chuàng)下當(dāng)時(shí)中國(guó)藥企對(duì)外專利授權(quán)首付款最大金額紀(jì)錄及合作最優(yōu)條件。

傳奇生物有希望成為中國(guó)第一家獲批且自主研發(fā)的 CAR-T 產(chǎn)品，其申報(bào)與審批均在緊鑼密鼓推進(jìn)中。

2019年 4月，其JNJ-68284528（LCAR-B38M）成為中國(guó)首個(gè)獲得歐洲藥品管理局（EMA）優(yōu)先藥物認(rèn)定（PRIME）資格認(rèn)證的 CAR-T 產(chǎn)品。同年 12 月，獲得美國(guó) FDA 突破性療法認(rèn)定，在國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)歷史上，這是第二家獲得 FDA 突破性療法認(rèn)定的藥企。

“我們的目標(biāo)是在 2021年完成美國(guó)或中國(guó)的新藥審批上市。”章方良說(shuō)。

2020年6月，傳奇生物登陸美國(guó)納斯達(dá)克，獲得市場(chǎng)熱捧，市值約在50億美元左右，它也正推進(jìn)CAR-T的全球臨床試驗(yàn)，如果一切順利，2020年下半年，將可向FDA提交在美國(guó)的上市許可申請(qǐng)，管理層的目標(biāo)是在2021年完成美國(guó)或中國(guó)的新藥審批上市。

范曉虎相信，只要靶標(biāo)足夠完美，結(jié)合精準(zhǔn)治療，理論上，CAR-T可以實(shí)現(xiàn)100%的治療效果，“如果沒(méi)有做到100%，就是你的工作沒(méi)有做好”。

CAR-T當(dāng)下主要聚焦在血液腫瘤，在淋巴瘤的治療上也有較好效果，接下來(lái)，對(duì)于實(shí)體瘤的攻克，會(huì)是細(xì)胞治療行業(yè)的大機(jī)會(huì)。

昂貴的成本

CAR-T終究是新技術(shù)，既有驚艷的患者案例，也不乏讓人失望的消息。

上海市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)促進(jìn)中心主任傅大熙坦言，在與企業(yè)和臨床專家交流中發(fā)現(xiàn)，特別CD19靶點(diǎn)的臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程，復(fù)發(fā)率接近50%，可能與CAR-T本身腫瘤清除率有關(guān)，治療時(shí)清除不徹底，很多病人會(huì)復(fù)發(fā)，只是有助于為某些患者爭(zhēng)取時(shí)間，比如要進(jìn)行移植手術(shù)的白血病患者。

高成本、高定價(jià)也是目前CAR-T療法難以逾越的阻礙。

2017年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)兩款CAR-T產(chǎn)品，靶點(diǎn)均為CD19：諾華的Kymriah主要用于前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、大B細(xì)胞淋巴瘤，美國(guó)凱特制藥（KitePharma）的Yescarta用于特定類型大B細(xì)胞淋巴瘤。

據(jù)章方良介紹，兩款產(chǎn)品價(jià)格不菲，Kymriah售價(jià)47.5萬(wàn)美元，Yescarta售價(jià)37.3萬(wàn)美元，也就是說(shuō)，一次治療花費(fèi)在265萬(wàn)元至337萬(wàn)元人民幣。2018年，兩款產(chǎn)品全球銷售額分別為7600萬(wàn)美元和2.64億美元，到2019年，增至2.78億美元、4.56億美元。

價(jià)格高昂，從銷售額到增長(zhǎng)率，CAR-T療法的表現(xiàn)都低于預(yù)期。

在國(guó)內(nèi)，藥明巨諾與諾華合作、復(fù)星凱特與凱特制藥合作均有CAR-T產(chǎn)品在申報(bào)上市過(guò)程中。業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)，國(guó)內(nèi)臨床價(jià)格約在30萬(wàn)-40萬(wàn)元區(qū)間。傅大熙判斷，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，要想實(shí)現(xiàn)CAR-T治療的可及性，價(jià)格要控制在10萬(wàn)元左右才行。

降低價(jià)格不容易。

CAR-T治療講究個(gè)性化，步驟繁瑣復(fù)雜，從生產(chǎn)過(guò)程來(lái)說(shuō)，CAR-T的生產(chǎn)要經(jīng)歷抽血、分離、激活、轉(zhuǎn)染、擴(kuò)增、制劑、放行、凍干、冷鏈運(yùn)輸?shù)榷鄠€(gè)步驟。

與量產(chǎn)藥物不同，細(xì)胞治療要為每個(gè)人“定制”獨(dú)一份的產(chǎn)品，每一環(huán)節(jié)都是挑戰(zhàn)，且成本高昂。要普及化，需花大力氣去解決制備流程、質(zhì)量控制過(guò)程中的關(guān)鍵核心技術(shù)。

章方良告訴《21CBR》記者，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，現(xiàn)在很難預(yù)估價(jià)格，因?yàn)橹袊?guó)的藥物定價(jià)體系與美國(guó)截然不同，“在美國(guó)，藥物定價(jià)是遵循療效與市場(chǎng)定價(jià)，取決于藥品實(shí)際創(chuàng)造價(jià)值多少，而國(guó)內(nèi)定價(jià)需要政府審批，我們畢竟是發(fā)展中國(guó)家，支付能力與美國(guó)不同”。

章方良預(yù)計(jì)，國(guó)內(nèi)整體定價(jià)可能會(huì)比國(guó)外低，畢竟中國(guó)人口幾乎是美國(guó)的 5 倍，從市場(chǎng)容量上，對(duì)企業(yè)是一種支撐。他透露，南京傳奇的CAR-T產(chǎn)品尚未到定價(jià)階段，對(duì)于這種有創(chuàng)新、高治愈率的藥物，“相信商業(yè)化路徑不會(huì)存在太大問(wèn)題”。

其實(shí)，在CAR-T領(lǐng)域，中美一直存在密切的科研協(xié)同，不只傳奇生物獲得強(qiáng)生投資，藥明巨諾、復(fù)星凱特也分別與諾華、凱特制藥進(jìn)行合作，卡爾·朱恩則和上海同行有學(xué)術(shù)交流。

即便在細(xì)胞這樣的微小層面，中美都是聯(lián)系在一起的，這可能是美國(guó)政客們所沒(méi)想到的。