纖維蛋白原聯合檢測中性粒細胞與淋巴細胞比值與腎癌臨床病理及預后的相關性研究

楊銀毫 宋東奎

鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科 450052

腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)是成年腎臟腫瘤中最常見的病理類型,在男性和女性中分別排在第9位和第14位[1],且近幾十年來發病率呈穩步上升趨勢[2]。RCC侵襲轉移能力強,30%的患者在診斷時已經存在遠處轉移,其5 a生存率<8%[3]。對于初診未發生轉移的患者,在根治性手術后仍有20%～30%會發生復發或轉移[4]。盡管外科手術、免疫療法和靶向藥物等治療方式在RCC的治療中取得了顯著進展,但復發和轉移的患者預后仍然很差。因此,進一步探索RCC腫瘤發生和進展的機制具有重要意義。

炎癥反應在許多類型的實體瘤的惡性侵襲中起重要作用。既往研究表明,中性粒細胞與淋巴細胞之比(NLR)與前列腺癌、非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤的預后密切相關[5-6]。50%的癌癥患者可表現為惡性腫瘤相關的高凝狀態。FIB是在肝臟合成的一種重要的凝血因子,并由活化的凝血酶轉化為纖維蛋白參與凝血。纖維蛋白原有助于血管生成,基質形成和腫瘤細胞的血行轉移,最近已被證明在腫瘤發生中發揮重要作用,且FIB水平升高與多種惡性腫瘤的進展和其他不良預后有關[7-8]。有學者將NLR與FIB組合成一個指標FIB-NLR,發現其與多種腫瘤的預后存在密切的關系[8-9]。故本文將探討FIB與NLR聯合形成的指標FIB-NLR與RCC臨床病理因素、無進展生存率(Disease-free survival, DFS)，以及腫瘤特異性生存率 (cancer specific survival, CSS)的相關性。

1 資料與方法

1一般資料回顧性分析2016-09—2019-08間本院收治的184例病理確診為RCC患者的臨床資料。男127例,女57例；年齡(56.5±11.6)歲。患者臨床資料包括年齡、性別、術前外周血中性粒細胞及淋巴細胞計數、纖維蛋白原濃度、患者腫瘤病理類型、組織學分級、TNM分期等。納入標準:(1)RCC患者行根治性腎切除術或腎部分切除術。(2)術前未行化療或放療等治療。排除標準:合并其他腫瘤、合并嚴重基礎疾病、未行手術治療者。

1.2研究方法患者術前1～3 d取外周靜脈血,檢測中性粒細胞與淋巴細胞計數、血漿FIB等,并計算NLR。采用ROC曲線確定FIB和NLR的最佳截斷點,并分別按其最佳截斷點進行分組。

1.3統計學處理采用SPSS 22.0統計軟件處理數據。建立受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic, ROC),并計算FIB和NLR區分RCC組織分級的敏感性、特異性及曲線下面積。以ROC曲線的NLR與FIB區分組織分級的最佳截斷值對患者進行分組。計量資料采用Mean±SD,計數資料采用例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。通過Kaplan-Meier法進行生存分析,繪制生存曲線,并采用Log-rank法比較各組生存曲線的差異。建立單因素及多因素Cox比例風險模型,探討影響預后的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 FIB和NLR區分RCC組織分級的ROC曲線NLR區分組織分級的最佳截斷點為2.75,敏感性為48.5%,特異性為74.8%,此時曲線下面積為0.626,(圖1)。FIB區分組織分級的最佳截斷點為4.1 g/L,敏感性為54.5%,特異性為88.7%,此時曲線下面積為0.765(圖2)。

圖1 NLR區分RCC組織分級的ROC曲線 圖2 FIB區分RCC組織分級的ROC曲線

2.2 FIB,NLR和FIB-NLR與RCC臨床病理特征的相關性分別按照上述ROC曲線的NLR與FIB區分組織分級的最佳截斷值對患者進行分組。即低FIB組:血漿FIB≤4.1 g/L,高FIB組:血漿FIB>4.1 g/L。低NLR組:NLR≤2.75,高NLR組:NLR>2.75。FIB-NLR0分組:FIB≤4.1 g/L且NLR≤2.75,FIB-NLR1分組:FIB>4.1 g/L或NLR>2.75,FIB-NLR2分組:FIB>4.1 g/L且NLR>2.75。FIB-NLR在RCC的T分期、組織分級及直徑中具有明顯的差異性(P>0.05)。在患者的年齡、性別、BMI、吸煙史、糖尿病史、高血壓史等均無統計學意義 (P>0.05),見表1。

表1 FIB、NLR及FIB-NLR與RCC臨床病理特征的相關性

2.3 FIB-NLR不同分組的生存率比較FIB-NLR0分、1分、2分組的3年DFS分別為92.1%、68.4%、16.1%,差異均有統計學意義(P<0.05),見圖3。FIB-NLR0分、1分、2分組的3年CSS分別為93.7%、71.9%、54.4%,差異有統計學意義(P<0.05),見圖4。

圖3 FIB-NLR不同分組的DFS生存曲線 圖4 FIB-NLR不同分組的CSS生存曲線

2.4患者DFS和CSS的單因素和多因素分析DFS單因素分析顯示:糖尿病、腫瘤直徑、T分期、WHO分級、NLR、FIB，以及FIB-NLR是DFS的危險因素。多因素分析顯示:T分期、WHO分級、NLR、FIB，以及FIB-NLR是CSS的獨立危險因素。患者CSS單因素分析顯示:腫瘤直徑、T分期、WHO分級、NLR、FIB，以及FIB-NLR是DFS的危險因素。多因素分析顯示:T分期、NLR、FIB，以及FIB-NLR是CSS的獨立危險因素，見表2。

表2 患者DFS和CSS的單因素和多因素分析

3 討論

在過去的20 年中,RCC的發病率一直增加,占所有新發腫瘤病例的2%～3%[10]。盡管在診斷、檢查、手術和藥物治療方面有一定的進展,RCC的臨床結果仍然不能令人滿意。故本研究旨在探討FIB-NLR與RCC臨床病理因素的相關性,以提高對RCC的診療水平。

FIB主要由IL-6和IL-1β等炎癥因子刺激后由肝臟合成[11]。腫瘤細胞可分泌過量的炎性細胞因子,從而增加FIB的合成。另有研究表明,腫瘤細胞自身內源性合成FIB[12]。FIB是可與血管內皮生長因子(VEGF),成纖維細胞生長因子-2(FGF-2)和血小板衍生生長因子(PDGF)結合，調節癌細胞的黏附、增殖和遷移[13]。纖維蛋白原和血小板間的相互促進作用,可以介導腫瘤細胞的免疫逃逸[14]。此外,細胞模型研究表明,高濃度的FIB可促進腫瘤遷移、侵襲能力以及耐藥性[15]。臨床研究中也證明了纖維蛋白原是影響多種實體腫瘤預后的重要因素。本研究中,FIB與腎癌的直徑、T分期及WHO分級相關。多因素分析顯示,FIB是影響患者DFS和CSS的獨立影響因素,這與既往研究結論基本一致。

NLR是全身炎癥的標志,可反映機體免疫系統的狀態。中性粒細胞計數被認為能反映具有促進腫瘤活性的炎性微環境,包括腫瘤細胞的存活和增殖,血管生成和轉移及對適應性免疫反應的破壞。中性粒細胞顯著升高可釋放出大量的活性氧,誘導細胞DNA損傷,從而為腫瘤的侵襲和轉移提供了良好的微環境[16]。淋巴細胞是抑制癌癥進展重要免疫細胞,特別是在腫瘤微環境中,是反映機體的免疫力的重要標志[17]。高NLR已被證明是RCC生存不良的獨立預測因素[18]。本研究中,NLR與患者T分期及WHO分級相關。且多因素分析顯示,NLR是影響患者DFS和CSS的獨立影響因素,與既往研究結論一致。

FIB-NLR聯合檢測對提高預測腫瘤患者預后敏感性較單獨檢測FIB、NLR時均有提高,可能原因是二者分別從機體免疫狀態與凝血功能水平方面客觀反映腫瘤細胞增殖轉移情況,雙指標更能減少血清、組織及機體反映等方面的個體差異對預測結果的影響,提高預測結果準確性[8]。目前將FIB結合NLR進行腎癌預后危險分層的相關研究較少,本研究發現,FIB-NLR與患者的腫瘤直徑、T分期、組織分級相關。多因素分析顯示FIB-NLR是影響患者DFS、CSS的獨立危險因素,且FIB-NLR2分組患者DFS及CSS明顯低于FIB-NLR0分及1分組患者。

綜上所述,聯合檢測指標FIB-NLR與患者臨床病理特征關系密切,是腎癌患者預后的獨立影響因素,且該指標在臨床上檢測方便、廉價,可作為預測腎癌患者預后和決定治療策略的指標。