中西醫結合治療對重癥手足口病患兒療效及LDH、CK、CK-MB、NE的影響＊

田興國 ，胡江海 ，梁潔 ，何艦

（江西省上饒市婦幼保健院1.中醫兒科；2.藥劑科，上饒 334000）

手足口病 (hand-foot-mouth disease，HFMD)是 一種由病毒感染引起的，以發熱、皮疹為臨床表現的常見傳染性疾病，好發于嬰兒及兒童，一年四季均可發病[1]。 其中重癥手足口病可累及患兒神經中樞，合并腦膜腦炎、腦炎或腦脊髓炎，臨床表現為意識障礙、呼吸困難、肺間質水腫、難治性休克，甚至可迅速導致患兒死亡[2]。 我國衛健委將手足口病列為大陸通報的丙類傳染病之一， 臨床上日益受到關注，是近年來的研究熱點之一。 近年來有部分研究報道，對重癥手足口病，中藥具有較好的臨床療效[3]。 也有研究報道選用復合中成藥配方中西醫結合治療重癥手足口病， 具有潛在的抗炎和增強免疫功能的作用機制，能減輕患兒的炎癥狀態，效果優于目前的常用治療方案[4]。 但上述試驗的規模均較小，不足以廣泛影響臨床實踐。 因此，中西醫結合治療對重癥手足口病的價值及對其具體的作用機制均不是特別明確。 本研究為前瞻性隨機對照研究， 以期評估中西醫結合治療對小兒重癥手足口病療效及生化指標的影響， 并比較患兒的住院時間和住院總花費。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用前瞻性、隨機對照研究方法， 選擇自 2018 年 1 月 1 日-2019 年 12 月 31日在江西省上饒市婦幼保健院中醫兒科住院的重癥手足口病患兒。 入組標準：⑴按《2010 版手足口病診療指南》（后簡稱《指南》）中的診斷標準[5]，確診為重癥手足口病；⑵重癥表現出現在24h 以內；⑶年齡12 個月-13 歲的兒童； 患兒或直系親屬知情同意參加研究，并簽署同意書。 本研究在江西省衛健委立項后， 報上饒市婦幼保健院醫院倫理委員會同意并備案。

1.2 排除標準 ⑴ 年齡＜1 歲；⑵入組前已接受了其他治療；⑶患兒合并其他病毒感染；⑷對所使用中藥存在過敏者； ⑸住院時間預計小于3d 的患兒。

1.3 治療方法 所有患兒家長簽字納入研究后，采用隨機數字表法將患兒隨機分為治療組和對照組。 對照組按照《指南》給予相應的抗病毒、抗感染、對癥支持等常規治療；研究組在同樣的治療方案基礎上加予中藥羚角鉤藤湯治療(江蘇省江陰市天江藥業有限公司)，配方如下：羚羊角粉0.15g（溫水沖服），生大黃、炒梔子、全蝎、天麻和黃連各5g，鉤藤、菊花、生薏苡仁和白僵蠶各10g，生石膏和生牡蠣各15g。采用中藥免煎劑，分兩次口服，1 劑/d，連服3d。

1.4 監測指標及方法

1.4.1 生化指標 入組時及治療第3 天后兩組患兒均靜脈采血ELISA 法查血清去甲腎上腺素水平（NE）、磷酸肌酸激酶（CK）水平、磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平和乳酸脫氫酶（LDH）水平。

1.4.2 療效指標 觀察兩組患兒入組后3、5d 的治療有效率和治愈率。 療效標準參照《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》[6]擬定：治愈：體溫恢復正常，皮疹消退，口腔 潰瘍愈合；好轉：體溫正常，皮疹減少，口腔潰瘍部分痊愈；無效：仍發熱，皮疹及口腔潰瘍無變化。

1.4.3 住院其他指標 記錄兩組患兒的住院時間及住院總花費。

1.5 統計學分析 以SPSS21.0 軟件包對監測數據進行分析和處理， 對呈正態分布的計量數據以均數±標準差（±s）表示。 均數間的比較采用 t 檢驗，若P＜0.05 為有統計學差異。

2 結果

2.1 入選人群 最終有62 例臨床診斷的重癥手足口病患兒納入本研究，其中男33 例，女29 例，入選患兒年齡2-13 歲，其中納入研究組（中西醫結合組）的患兒34 例，對照組的患兒28 例，兩組患兒的性別、年齡、體重等一般資料無統計學差異，具有可比較性。

2.2 兩組患兒的 NE 水平、CK 水平、CK-MB 水平及LDH 水平比較 兩組患兒入組時（T0 時間點）的NE 水平、CK 水平、CK-MB 水平和 LDH 水平均無統計學差異（P＜0.05）（見表1）。 入組后 3d（T1 時間點）：同對照組對比，研究組患兒的NE 水平、CK水平、CK-MB 水平和LDH 水平均明顯降低（P＜0.05）。 見表2。

表1 兩組患兒 T0 時間點 NE、CK、CK-MB、LDH 的水平比較(±s,n)

表1 兩組患兒 T0 時間點 NE、CK、CK-MB、LDH 的水平比較(±s,n)

組別 n NE (ng/L) CK (IU/L)對照組研究組28 34 t P 498.5±63.8 512.3±83.5-0.718 0.475 212.8±33.1 231.2±39.4-1.965 0.054 CK-MB (IU/L)46.4±11.4 51.2±14.7-1.412 0.163 LDH (IU/L)342.8±103.1 375.5±128.8-1.087 0.282

2.3 兩組患者治療后 3d（T1 時間段）和 5d（T2 時間段）有效率和治愈率比較 研究組患兒T1、T2 時間段的治療有效率和治愈率均明顯高于對照組。見表3。

2.4 兩組患兒的住院時間和住院總費用比較 同研究組對比，對照組患兒的住院時間(d: 5.9±2.3 VS 4.5±2.0，P=0.013）， 住院總花費 (元：1828.7±278.9 VS 1681.5±259.7，P=0.036) 均明顯升高。 見表4。

表2 兩組患兒 T1 時間點 NE、CK、CK-MB、LDH 的水平比較(±s，n)

表2 兩組患兒 T1 時間點 NE、CK、CK-MB、LDH 的水平比較(±s，n)

注： * 同對照組比較，P＜0.05

LDH (IU/L)228.3±98.5 174.7±76.5*2.412 0.019組別 n NE (ng/L) CK (IU/L)對照組研究組28 34 t P 335.1±51.9 307.8±42.3*2.283 0.026 187.3±42.6 107±25.8*2.157 0.035 CK-MB (IU/L)37.6±8.9 31.9±8.1*2.637 0.011

表3 兩組患兒不同時間段的治療療效比較（n,%）

表4 兩組患兒的住院時間，和住院總花費比較（±s，n）

表4 兩組患兒的住院時間，和住院總花費比較（±s，n）

組別 n 住院時間（d） 住院總花費（元）對照組研究組28 34 t P 5.9±2.3 4.5±2.0 2.563 0.013 1828.7±278.9 1681.5±259.7 2.148 0.036

3 討論

手足口病又名“手口足綜合征”，是一種好發于學齡前兒童的常見病毒感染性疾病， 常由柯薩奇病毒、腸道病毒71 型（EV71）引發，近年來曾在全球范圍內出現過多次爆發流行[1]。 該病可分為普通和重癥手足口病，重癥手足口病多由EV71 感染引發，患兒合并腦膜腦炎、腦炎或腦脊髓炎，交感神經過度興奮， 臨床可表現為意識障礙、 呼吸困難、彌漫性肺間質水腫、難治性休克，甚至可導致多器官功能不全綜合征，有較高的病死率[2，7]。 因此， 我國衛健委將手足口病列為大陸通報的丙類傳染病之一， 重癥手足口病的防治一直是近年來兒科領域國內外的研究熱點，受到持續關注。

早期正確識別重癥患兒對治療手足口病、降低患兒病死率尤為重要[8]。 重癥手足口病早期多表現為交感風暴，Zipes DP 等指出這種過度的交感神經興奮會損害患兒心肌，引發一系列合并癥，甚至導致患兒死亡[9]。 從中醫理論角度，重癥手足口病系經患兒口鼻傳入濕熱疫毒至體內后， 毒熱侵犯患兒肺脾，導致肺氣欲脫、脾失健運，患兒毒熱并重，從而發病[10]。 對重癥手足口病的中醫治療方面則主張：清瘟散熱、宣肺解毒、還陽救逆[11]。 傳統中藥理論方面，羚羊角粉主治清瘟瀉火、平肝宣肺和散熱解毒[12]；石膏、黃連、生大黃、梔子也有涼血解毒和清熱瀉火作用[13,14]；天麻鉤藤、僵蠶、全蝎、熄風主治清瘟止痙及清熱平肝； 此外， 菊花可平肝疏風、散熱解毒[15]；生薏苡仁清熱利水；生牡蠣可平肝還陽，清熱益陰[16]。 菊花及其提取物能改善毛細血管通透性、 減少液體滲出， 減輕肺和第三間隙水腫，使上皮細胞釋放的炎性介質減少，從而降低患兒的全身炎癥反應綜合征[15]。

因此， 以上述中藥為基礎的中西醫結合治療從作用機制上有可能能減輕重癥手足口病患兒的炎癥反應， 減少炎癥滲出， 減輕肺和第三間隙水腫，改善患兒的氧合，有利于臟器保護，有效減少心肌損傷，從而可能降低重癥手足口病的病死率。馮愛東等[18]人研究報道，選用中西醫結合方案治療重癥手足口病， 能明顯降低患兒血輔助性T 細胞（Th17）的細胞數，血清白細胞介素-17（IL-17）和白細胞介素-23（IL-23）等炎性因子的水平均明顯下降，從而緩解炎癥反應，對重癥手足口病的療效優于目前單純的西醫治療。 本研究顯示兩組患兒入組后3d， 研究組的患兒NE 水平均明顯低于對照組患兒， 提示交感神經興奮得到一定程度的抑制，CK、CK-MB、LDH 酶學指標水平亦低于對照組， 這證實以上述配方為基礎的中西醫結合治療確實更有利于改善患者的相關生化指標， 具有潛在的器官保護作用。

此外，本研究顯示所有患兒雖然均痊愈出院，但中西醫結合組的患兒退熱更塊， 住院時間較對照組亦明顯減少，住院總花費明顯下降，出院隨訪信息表明皮疹消褪時間亦明顯短于對照組。 提示對于重癥手足口病患兒， 雖然中藥治療增加了患兒的藥物開支，但因為患兒病情更快速穩定，住院天數縮短，住院開支反而減少。 對兩組患兒的病死率進行比較。 但本研究納入的樣本數量較少，未來需設計多中心、 雙盲的大型隨機對照來進行進一步研究，并揭示相關問題。