CRRT治療膿毒癥AKI患者預后的影響因素分析

李 平 郭 偉 陳 翠 陶小根

膿毒癥是重癥患者主要的死亡原因，據統計全球每年新發膿毒癥患者3 500萬例，死亡530萬例次[1]。膿毒癥的發病機制主要涉及炎癥反應、免疫功能紊亂[2]，可出現膿毒癥休克、多器官功能衰竭(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，其中腎臟是損害的重要靶器官。持續腎臟替代(continuous renal replacement therapy, CRRT)技術起源于血液透析，可迅速實現容量平衡、糾正內環境紊亂起到腎臟替代，是目前治療膿毒癥急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)的重要手段[3]。膿毒癥病理生理機制復雜，雖經CRRT積極搶救，但膿毒癥AKI仍存在較高的病死率。有研究[4]顯示，膿毒癥AKI病死率達70%。本文回顧性分析接受CRRT治療且發生AKI的70例膿毒癥患者的資料，研究預后相關影響因素，為患者臨床病情評估及治療提供參考。

實驗對象均為體檢中心體檢人員,選擇時間在2015年8月-2016年6月,總計160例。以隨機數字表法將160例體檢人員分為兩組,各80例。實驗組:男性43例,女性37例;年齡最小為18歲,年齡最大為72歲,年齡均值(43.20±3.30)歲。對照組:男性46例,女性34例;年齡最小為18歲,年齡最大為70歲,年齡均值(43.50±3.50)歲。實驗組、對照組體檢人員年齡、性別、例數等一般資料差異不明顯,P>0.05。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年1月至2020年5月，中國科學技術大學附屬第一醫院南區重癥醫學科接受CRRT治療的70例膿毒癥AKI患者作為研究對象，回顧性分析患者的臨床資料。患者中，男性48例，女性22例，年齡25～93歲，平均(64.45±16.31)歲。依據CRRT療程結束28 d患者預后情況分為存活組(22例)與死亡組(48例)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合2016年Spesis 3.0定義膿毒癥診斷標準[5]，感染或可疑感染患者，SOFA評分增加值≥2分診斷為膿毒癥者；②48 h內血清肌酐(serum creatinine，Scr)絕對值升高≥26.5 mmol/L，1周內Scr水平較基礎值升高≥1.5倍，尿量<0.5 mL/(kg.h)超過6 h[6]者；③膿毒癥指南治療(抗菌藥物應用、液體復蘇、血管活性藥物等)基礎上因急性AKI行CRRT者。排除標準：①中途放棄CRRT治療者；②資料不全者；③因慢性腎功能不全行規律透析者；④年齡≤18歲者。

1.3 血液凈化 CRRT采用連續靜脈-靜脈血液濾過及透析模式，血流速度150～180 mL/min，治療12～24 小時/次，采取無肝素、普通肝素及枸櫞酸體外方案抗凝，依據血氣分析調整外周碳酸氫鈉用量。

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隨著膿毒癥病理生理研究的深入，膿毒癥概念及診斷標準逐漸發生變化，2016年Sepsis 3.0指出膿毒癥是感染引起宿主反應失調導致的危及生命的器官功能障礙[7]。在膿毒癥的基礎上符合全球腎臟病預后組織腎臟損害標準就可診斷為膿毒癥AKI。膿毒癥是ICU急性AKI最主要原因，發生率高達42.9%[8]。膿毒癥患者AKI發病機制復雜，微循環障礙、免疫炎癥性損傷均參與AKI形成，其中炎癥因子致炎性損傷是重要原因[9]。與非膿毒癥性AKI相比，膿毒癥患者AKI易同時合并MODS，且腎功能損害進展快、病死率高。膿毒癥患者AKI治療方法包括液體復蘇、抗炎藥物、抗氧化劑、腎臟替代治療，CRRT可以糾正電解質紊亂及酸堿失衡，2016年拯救膿毒癥運動指南推薦CRRT為膿毒癥患者AKI的重要治療手段[10]。有研究[11]顯示，嚴重膿毒癥患者早期接受CRRT治療可改善預后，但也有學者[12]認為早期進行CRRT治療，患者無法獲益。研究[13]發現，連續CRRT治療能夠減輕感染所致AKI患者的腎臟功能損傷，同時改善患者免疫功能并調節血清炎性因子水平。本研究中，CRRT治療70例患者，28 d存活22例，存活率僅為31.4%，提示膿毒癥AKI具有較高的病死率以及影響預后的因素復雜多樣。患者在CRRT啟動時間及使用頻率上無顯著差別，考慮部分患者合并MODS單純依靠增加CRRT頻次無法改善預后。此外，目前國內CRRT理想的介入時機尚未達成統一意見，患者是否存在啟動時間偏晚因素尚不能確定，有待進一步前瞻性試驗進一步驗證。

2 結果

2.2 CRRT治療膿毒癥AKI患者預后影響因素的單因素分析 分別將MAP、PLT、PCT、APACHE II評分、SOFA評分作為自變量，28 d是否存活作為因變量(存活=0，28 d死亡=1)，進行單因素logistic回歸分析。結果顯示，MAP、APACHE II評分、SOFA評分是患者28 d死亡的影響因素(P<0.05)。見表2。

2.1 兩組患者臨床資料比較 死亡組患者MAP、PLT低于存活組，差異有統計學意義(P<0.05)，死亡組PCT、APACHE II評分、SOFA評分高于存活組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 CRRT治療膿毒癥AKI患者預后影響因素的單因素logistic回歸分析

2.4 APACHE II評分、SOFA評分對患者28 d預后的預測價值 以APACHE II評分、SOFA評分為檢驗變量，以28 d是否死亡作為狀態變量，繪圖進行ROC曲線分析。然后計算約登指數，約登指數最大值為截斷值。APACHE II評分ROC曲線下面積為0.781(95%CI：0.674～0.889)，最佳截斷值為25.223分(敏感度60.410%、特異度90.921%)。SOFA評分的ROC曲線下面積為0.752(95%CI：0.620～0.884)，最佳截斷值為8.016分 (敏感度72.931%、特異度72.714%)。APACHE II評分ROC曲線下面積高于SOFA評分，但二者差異無統學意義(Z=0.335，P=0.737)。見圖1。

1.4 觀察指標 收集兩組患者年齡、性別、基礎病等一般資料，以及入院24小時內平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)、急性生理與慢性健康狀況(acute physiology and chronic health evaluation, APACHE)II評分、序貫器官衰竭(sequential organ failure score, SOFA)評分、白細胞(white blood cell,WBC)、血小板(platelet, PLT)、中性粒細胞淋巴細胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)、生化、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、乳酸(lactate,Lac)、B型鈉尿肽前體(B-type natriuretic peptide precursor, pro-BNP)、D-二聚體(D-Dimer,D-D)等參數，并統計兩組患者CRRT啟動時間及頻率。

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表3 CRRT治療膿毒癥AKI患者預后影響因素的多因素logistic回歸分析

2.3 CRRT治療膿毒癥AKI患者預后影響因素的多因素分析 將單因素分析中差異有統計學意義的指標(MAP、APACHE II評分、SOFA評分)作為自變量，將28 d是否存活作為因變量(存活=0，28 d死亡=1)，進行多因素二分類logistic回歸分析。逐步回歸分析結果顯示，APACHE II評分、SOFA評分是患者預后的影響因素(P<0.05)。見表3。

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圖1 APACHE II評分及SOFA評分ROC曲線

3 討論

本研究篩選出影響CRRT治療膿毒癥AKI患者28 d病死率的相關影響因素共3項(MAP、APACHE II評分、SOFA評分)，其中APACHE II評分和SOFA評分是影響患者預后的重要相關因素。MAP下降致腎灌注壓不足是膿毒癥AKI的起始環節，腎血流減少引發腎臟缺血繼發炎癥反應最終造成腎小管缺血壞死。因此，膿毒癥休克液體復蘇和血管活性藥物維持合適的MAP對于保證器官灌注預防AKI具有重要意義[14]。2016年Spesis 3.0指南中推薦應維持MAP至65 mmHg以上。研究[15]顯示，MAP可以準確地反映膿毒癥休克患者灌注情況評估預后。本研究中，死亡組MAP低于存活組，表明患者CRRT前已合并休克及灌注不足，治療中MODS發生率高，整體預后差。此外，CRRT對血流動力學存在一定程度影響，文獻[16]顯示，與CRRT相關的低血壓和心律失常發生率分別為19%和4.3%。對于合并嚴重膿毒癥休克行CRRT治療，容易加重血流動力學紊亂以及惡性心律失常的發生，顯示膿毒癥AKI患者CRRT治療前維持合適MAP具有重要意義。

APACHE II評分和SOFA評分是危重患者常用評分系統，SOFA 評分及APACHE Ⅱ評分越高，膿毒癥患者器官功能受損傷越重、總體健康狀況越差，且可能與AKI 發生有關[17]。研究[18]表明APACHE II評分聯合血清胱抑素水平可準確預測膿毒癥合并AKI風險，其預測膿毒癥AKI患者死亡的AUC面積為0.688，敏感度為75.8%，最佳臨界值為22.5分[19]。Sepsis 3.0強調器官功能障礙是膿毒癥核心問題，同時將SOFA 評分納入膿毒癥診斷，顯示其在膿毒癥病情評估上的重要價值。此外，研究[20]顯示，患者入院APACHE II評分、SOFA評分是膿毒癥AKI患者接受CRRT治療后死亡的危險因素。本研究中，死亡組患者APACHE II評分、SOFA評分是患者死亡的影響因素，OR值分別為1.167(1.041～1.309)、1.380(1.085～1.755)，差異有統計學意義(P<0.05)；APACHE II評分ROC曲線下面積高于SOFA評分(0.781vs0.752)，但差異無統學意義(P>0.05)。

感染、骨髓抑制及免疫功能損傷等因素是膿毒癥PLT減少的主要原因。本研究中，死亡組PLT低于存活組，但并非是患者28 d死亡的相關危險因素。研究[21]發現，外周血PLT下降程度與患者的病死率密切相關，是膿毒癥患者死亡的危險因素。

綜上所述，CRRT是治療膿毒癥AKI的重要手段，但影響患者預后的因素復雜多樣，本研究共篩選出3個相關影響因素(MAP、APACHE II評分、SOFA評分)，其中APACHE II評分、SOFA評分對患者預后評估具有重要意義。由于本研究為單中心回顧性對照研究，入選病例數有限，存在偏倚可能，因此尚需多中心、大樣本的臨床研究驗證。