厄貝沙坦聯合減重治療在肥胖相關性腎病中的療效

趙瑞萍 范瑞晨 徐 鵬 潘 艷 郭亞玲 陳衛東

目前普遍將體質量指數(body mass index，BMI)≥28 kg /m2定義為肥胖，腹圍男性>90 cm，女性>80 cm為腹型肥胖。近年來，隨著生活及飲食結構的改變，肥胖人群的比例逐漸增高。肥胖不僅是一種慢性代謝性疾病，因肥胖而帶來的胰島素抵抗、高血壓、高血脂、高尿酸血癥、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、冠狀動脈粥樣硬化等一系列慢性疾病嚴重困擾人們的生活，同時肥胖也會使多囊卵巢綜合征、腫瘤、抑郁癥等患病率增高[1]。早在1974年，Weisinger[2]首次報道了重度肥胖可導致大量蛋白尿發生，此后陸續有實驗室及臨床研究證實肥胖相關性腎病(obesity-related nephropathy，ORG)的存在。ORG進展緩慢，開始表現為持續或緩慢進展的蛋白尿，少數可發展成腎功能不全。ORG包括兩種病理類型：肥胖相關性腎小球肥大癥(obesity-associated glomerulopathy，OB-GM) 、肥胖相關性局灶節段性腎小球硬化癥(obesity-related focal segmental glomerulosclerosis，OB-FSGS) 。兩種病理類型臨床特征及實驗室特點有何不同，療效如何，尚缺乏文獻報道。本研究收集了近7年我院腎病科經腎活檢確診為ORG患者資料，通過回顧性分析相關臨床資料，比較兩種病理類型臨床特征、療效及差異。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析蚌埠醫學院第一附屬醫院2013 年1 月1 日至2020年2月1日經腎活檢確診為ORG 的23例患者的臨床資料，根據病理類型分為OB-GM組(12例)和OB-FSGS 組(11例)，年齡 17～56歲，平均(32.26±3.86)歲，男性13例，女性10例。BMI 28.52 kg /m2～48.42 kg /m2，兩組患者性別構成及年齡，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 納入與排除標準 納入標準：所有患者符合ORG診斷標準[3]。排除標準：①合并慢性消耗性疾病如，惡性腫瘤、乙肝肝硬化等；②其他腎臟疾病導致的腎小球肥大及局灶節段性硬化；③正在口服激素或免疫抑制劑患者；④合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、慢性阻塞性肺疾病等不適合運動減重的；⑤對厄貝沙坦、百令膠囊及降糖降脂藥物過敏者；⑥隨訪少于6個月者。

1.3 研究方法 收集所有患者在首診或入院后首次及末次就診時身高、體質量、BMI、血壓，留取次日血、24 h尿標本用于檢測血常規、肝腎功能、電解質、血脂、24 h尿蛋白定量(24 h urine protein quantification，24 h UP)等指標。

1.4 治療方法 飲食運動治療：入組患者均給予低鹽低脂優質蛋白飲食，鼓勵患者進行身體可耐受的有氧運動。藥物治療：排除禁忌后給以口服厄貝沙坦(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20000516，每片75 mg)、百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字Z10910036, 每片0.5 g)。高三酰甘油血癥者口服苯扎貝特(浙江亞太藥業股份有限公司，國藥準字H20093503，每片0.2 g)，高膽固醇血癥者口服阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20070060, 每片20 mg)，高尿酸血癥者口服苯溴馬隆(宜昌東陽光長江藥業股份有限公司，國藥準字H20040348, 每片50 mg)，糖尿病患者口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370, 每片0.5 g)。厄貝沙坦每次0.15 g，每天2次，逐漸增加至患者血壓可耐受的最大劑量；百令膠囊每次4粒，每天3次；苯扎貝特每次0.2 g，每天3次；阿托伐他汀鈣每次20 mg，每晚1次；苯溴馬隆每次1片，每天1次；鹽酸二甲雙胍片每次0.5 g，每天2次，根據血糖調整劑量。

1.5 觀察指標 觀察治療前兩組患者身高、體質量、BMI、血壓、 清蛋白(albumin，Alb)、血肌酐(serum creatinine，Scr )、尿酸(uric acid，UA )、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、空腹血糖(fasting blood sugar，FBS)、三酯甘油(triglyceride，TG)、膽固醇(total cholesterol，TC)、24 h UP指標變化。同時記錄兩組患者繼發性高血壓、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥及腎病綜合征發生率。對于體質量控制欠佳的患者給予督促。所有患者均能按時就診，無中途失訪，隨訪時間6～24個月，平均(12.0±5.4)個月，隨訪結束時再次記錄上述指標。

2 結果

2.1 兩組患者治療前一般情況比較 治療前兩組患者年齡、BMI比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但是OB-FSGS組體質量、24 h UP高于OB-GM組，Alb低于OB-GM組，差異均有統計學意義(P<0.05)；OB-FSGS組 Scr高于OB-GM組，eGFR低于OB-GM組，差異有統計學意義(P<0.05)。OB-FSGS組發生腎病綜合征的概率為18.2%，而OB-GM組無腎病綜合征發生,兩組患者發生高脂血癥的概率均為100%，合并繼發性高血壓、糖尿病及高尿酸血癥比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前一般情況比較

2.2 兩組患者治療前后基礎資料及生化指標比較 隨訪結束后，兩組患者體質量、BMI、24 h UP、血脂、Scr、UA均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)；eGFR雖較治療前升高，但差異無統計學意義(P>0.05)；OB-FSGS組Alb較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)。OB-FSGS治療前及隨訪結束后24 h UP、血漿Alb、UA和TC差值高于OB-GM組高，差異有統計學意義(P<0.05)，其余指標差值比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2

表2 兩組患者治療前后各臨床指標比較

3 討論

國際腎臟病指導委員會指出，肥胖癥已成為世界范圍內的流行病，預計其流行率將在未來十年內增長40%。隨著肥胖癥患病率的增加，糖尿病、心血管疾病以及慢性腎病的風險也將隨之增長。目前研究[4]認為，高BMI是新發慢性腎病的最強風險因素之一。近年來，肥胖相關性腎病發病機制[5]已有較多闡述，包括：血流動力學改變；腎周脂肪組織堆積引起缺氧缺血；胰島素抵抗、高胰島素血癥；脂肪細胞分泌瘦素、抵抗素及炎癥因子；交感神經興奮等。上訴因素共同作用，導致腎臟內皮細胞、系膜細胞、足細胞損傷，最終導致腎小球硬化，間質纖維化。

長期以來，慢性腎小球腎炎是腎臟疾病關注的焦點，但隨著肥胖的患病率逐漸增加，“三高”人群逐漸增多，ORG的患病率也逐漸增高。ORG起病隱匿，早期可能沒有任何臨床癥狀，且腎小球濾過率也不受影響，加之腎臟有足夠的代償能力，患者雖有蛋白尿而無低蛋白血癥、水腫，然而肥胖患者腎小球結構的改變遠遠早于臨床癥狀發生的時間，有高達1/3的患者發展為進展性腎衰竭和終末期腎病[6]。薈萃分析的結果清楚地表明，肥胖人群患腎病的風險比正常體質量的受試者高至少40%，且風險隨著BMI的增加而增加[7]，合并代謝綜合征的非肥胖受試者患慢性腎臟病的可能性比健康的肥胖受試者高[8]；陳素娟等[9]研究顯示，ORG合并代謝綜合征者24 hUP、腎小球硬化比例顯著高于不伴代謝綜合征的ORG患者，且前者血壓、FBS、血脂水平亦明顯高于后者。本研究也發現，ORG患者多合并代謝綜合征，且OB-FSGS 合并高血壓、糖尿病、高脂血癥及高尿酸血癥的比例高于OB-GM患者；OB-FSGS患者平均24 h UP定量顯著高于OB-GM患者，血漿Alb顯著低于OB-GM患者，更容易發生腎病綜合征，側面反映出大量蛋白尿導致腎臟高濾過，加重腎小球損傷及腎臟纖維化。此外，OB-FSGS患者Scr明顯高于OB-GM患者，eGFR低于OB-GM患者，表明OB-FSGS患者病情較OB-GM患者更復雜，這與陸海濤等[10]的研究結果一致。

目前，減重與腎素血管緊張素醛固酮系統(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)阻斷劑是公認治療ORG有效的方法，最終目標是延緩腎臟病進展。研究[11-12]資料表明，蛋白尿與體質量成正相關，體質量減少1 kg，蛋白尿可減少約4%，減重對腎臟的保護機制可能與全身慢性炎癥反應的抑制和脂肪細胞因子譜的正常化有關，減重可以顯著改善脂肪細胞因子水平，減輕體內炎癥反應、改善內皮細胞功能等，從而減輕腎臟組織慢性炎癥，改善纖維化。RAAS阻斷劑可減輕糖尿病腎病及慢性腎炎的蛋白尿，降低慢性腎臟病的患病率[13]。且一些數據[14]表明，RAAS阻斷劑對肥胖患者的腎臟保護作用可能比BMI正常的患者更強。本研究發現，通過飲食、運動控制體重及厄貝沙坦等藥物輔助治療，隨訪結束時雖然患者eGFR前后變化不大，但治療后患者的蛋白尿、Scr、UA顯著降低，血漿Alb顯著升高，代謝綜合征顯著改善。然而，一項長期隨訪的研究[15]表明，RAAS阻滯劑減少蛋白尿的作用可能會隨著時間的推移而耗盡，尤其是在患者體質量進一步增加或長期沒有得到良好控制的前提下，所以對于那些通過飲食及運動減重困難的患者，筆者建議進行減肥手術，促使患者的體質量大幅度減輕，從而使腎小球濾過率正常化，并顯著減少蛋白尿[16]，更有令人鼓舞的研究[17 -18]表明一些腎功能不全的ORG患者接受減肥手術后腎功能改善或者趨于穩定。

本研究發現，厄貝沙坦聯合減重治療對于控制OB-FSGS患者蛋白尿、UA和TC，改善低蛋白血癥的療效好于OB-GM患者，原因可能是OB-GM病理改變較輕，腎病綜合征發生率小，治療前后24 h UP下降及血漿Alb升高幅度小于OB-FSGS患者，這同時也驗證了減重聯合RAAS阻斷劑治療方案的有效性。

綜上，ORG病情較輕，進展緩慢，整體治療效果尚可。減重聯合RAAS阻斷劑是治療ORG的有效治療方法，盡管減重有益于延緩GFR進展，但目前的研究通常隨訪期較短，且使用的樣本量較小，應通過更大的前瞻性隨機對照試驗來證實，未來的研究也將通過多學科合作進一步擴大樣本量，優化治療方式，并注重和外科合作進行減肥手術以更好地觀察療效。