酪酸梭菌治療對抗生素相關性腹瀉患兒免疫功能和炎癥因子的影響

鐘曉波 江進平 袁天明

(浙江大學醫學院附屬兒童醫院新生兒科，杭州 310000)

抗生素相關性腹瀉是兒科高發病癥，是指患兒在應用抗生素后其機體腸道菌群發生紊亂，出現與抗生素相關的腹瀉癥狀[1，2]。近年來，隨著抗生素的廣泛應用，直接導致抗生素相關性腹瀉發生率增高，嚴重影響患兒身心健康，目前治療方法主要為微生物制劑治療，可改善患兒腸道菌群紊亂[3]。酪酸梭菌二聯活菌散作為益生菌可用于抗生素相關性腹瀉治療。本研究對酪酸梭菌二聯活菌散對抗生素相關性腹瀉患兒免疫功能、炎癥因子的影響及用藥安全性進行探討。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選取2017年2月～2019年2月我院收治的120例抗生素相關性腹瀉新生兒，使用最多的前3種抗生素為頭孢他啶[100 mg/(kg·d)]、阿莫西林克拉維酸鉀[100 mg/(kg·d)]、美羅培南[20 mg/(kg·d)]，患兒均出瀉癥狀，且急性腹瀉次數在每天3次及以上，伴有血便、水樣便、黏液膿血便等大便性狀改變癥狀，同時可合并出現：①發熱≥37.5℃；②周圍血白細胞升高；③腹痛、腹脹、惡心、嘔吐；④水電解質酸堿平衡紊亂。患兒符合細菌毒素測定、大便涂片有菌群失調或培養發現有意義優勢菌、情況允許時作纖維結腸鏡發現腸壁出血或水腫中的任意一項即可確診。隨機分為對照組(60例)及實驗組(60例)，對照組男性32例、女性28例，日齡2～36 d，平均日齡 (25.0±11.0) d，腹瀉次數3～6次，平均腹瀉次數 (4.0±2.0) 次，基礎疾病：敗血癥27例、黃疸20例、肺炎13例，行常規支持治療。實驗組男性33例、女性27例，日齡2～38 d，平均日齡 (26.0±12.0) d，腹瀉次數3～7次，平均腹瀉次數 (4.5±2.5) 次，基礎疾病：敗血癥28例、黃疸21例、肺炎11例，在對照組基礎上聯合酪酸梭菌二聯活菌散治療。參與本研究的患兒家屬知情同意，且經我院倫理委員會批準。

1.1.2藥物與試劑 蒙脫石散購自博福-益普生(天津)制藥有限公司，酪酸梭菌二聯活菌散購自山東科興生物制品有限公司，CD3+、CD4+、CD8+檢測試劑盒(批號：11040712)購自北京同生時代生物技術有限公司，ELISA試劑盒(批號：E14052305)購自上海拜沃生物科技有限公司。

1.2方法

1.2.1給藥方案 對照組中患兒行常規支持治療，包括抗感染、止瀉、抗炎、營養支持等，并口服給予蒙脫石散,3次/d。實驗組在對照組基礎上聯合給予酪酸梭菌二聯活菌散500 mg/次，口服，2次/d；兩組患兒皆持續治療1周[4-6]。

1.2.2治療前后患者免疫功能與炎癥因子水平檢測 流式細胞儀檢測患兒CD3+、CD4+、CD8+水平變化，檢測細胞分化抗原CD3+CD4+CD8+水平。取患兒清晨空腹靜脈血3 ml，分離血清后ELISA法檢測IL-8、IL-12與超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平變化[7]。

1.2.3判定標準 比較兩組患者臨床一般資料，包括性別、日齡及患兒基礎疾病等。對比兩組患兒用藥前后免疫功能及炎癥因子改善情況，包括CD3+、CD4+、CD8+及IL-8、IL-12與hs-CRP水平變化。

觀察兩組患兒治療效果，將其分為顯效、有效、無效；顯效為患兒72 h內腹瀉、稀便等臨床不良癥狀皆消除，大便次數恢復正常；有效為患兒治療72 h不良癥狀有改善，且大便次數明顯減少；無效為患兒治療后不良癥狀與大便次數改善效果欠佳或無改善；總治療有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100.0%[8，9]。

統計兩組患者采用不同用藥方式治療后的不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、便秘、輕度皮疹等。

2 結果

2.1患者臨床一般資料比較 兩組患兒性別、日齡、基礎疾病及其腹瀉次數等臨床一般資料相比差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組患兒臨床治療效果 實驗組患兒治療后總有效率為95.0%，與對照組患兒治療總有效率(83.3%)相比提高(P<0.05)。

2.3兩組患兒治療前后免疫功能改善 患兒治療前各項免疫功能指標水平差異無統計學意義(P>0.05)，但治療后患兒免疫功能改善，其中實驗組患兒CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.4兩組患兒用藥前后炎癥因子水平比較 治療前炎癥因子水平差異無統計學意義(P>0.05)，用藥后患兒炎癥因子水平得到控制，且實驗組患兒IL-8、hs-CRP指標水平比對照組降低，IL-12水平則高于對照組(P<0.05)，見表3。

2.5兩組患者治療后不良反應發生情況 對照組患者用藥后不良反應發生率為18.3%，比實驗組患兒(5.0%)明顯升高(P<0.05)，見表4。

表1 患者臨床一般資料比較

表2 治療前后免疫功能改善情況

表3 用藥前后炎癥因子水平比較

表4 患者治療后的不良反應發生情況(n=60)

3 討論

抗生素相關性腹瀉在新生兒中的發病率約為15%～39%，臨床多表現為患兒應用抗生素治療72 h 后出現嘔吐、腹瀉、惡心等癥狀，1 d內腹瀉次數可達3次及以上[10]。其發生一方面是由于新生兒免疫功能欠佳，且腸道菌群平衡較弱，抗生素的應用會進一步促使其腸道菌群紊亂，生理功能受損，當未經發酵的多糖不被吸收時，滯留腸道并引發滲透性腹瀉；另一方面是由于抗生素一定程度上損傷患兒腸黏膜形成損傷，使其腸上皮纖毛萎縮減少及細胞內酶活性降低，導致患兒吸收障礙性腹瀉[11]。

抗生素相關性腹瀉的發生與患兒機體腸道菌群紊亂關系密切，患兒在發生腹瀉后，會激活全身炎癥反應，并大量分泌hs-CRP，而IL-8、IL-12作為重要炎癥因子，可誘導其他炎癥介質分泌，從而提高腸黏膜炎癥反應程度。因而在對患兒展開止瀉、抗炎、營養支持等常規治療的基礎上，還需對患兒的腸道菌群紊亂情況進行有效改善。益生菌是臨床上廣泛使用的藥物，其通過增加患兒腸道內益生菌可促進微生物種群正常活動，并抑制多種致病菌生長，對腸道微生態平衡進行調整與維持，最終改善患兒腸道功能。蒙脫石散多用于急、慢性腹瀉，可抑制固定消化道內病菌、病毒，覆蓋消化道黏膜，通過與黏液糖蛋白結合修復黏膜屏障；但用藥過程中易因過量服用而出現便秘[12]。

酪酸梭菌二聯活菌散是目前臨床中應用最為廣泛的益生菌，可明顯降低患兒每天大便次數，改善腸道菌群紊亂。作為微生態制劑，其包括酪酸梭菌與雙歧桿菌2種活菌粉，不僅能夠對患兒機體內正常菌群進行扶植，對腸道菌群紊亂情況進行修復，且能夠加速機體中毒素、致病菌的排除，改善患兒臨床不良癥狀[13]。辛靜等[14]研究認為，將酪酸梭菌與致病菌共培養時，可抑制沙門氏菌、金黃色葡萄球菌等致病菌生長，并促進以糞腸鏈球菌及雙歧桿菌為主的腸道益生菌生長。酪酸梭菌所分解的小分子低聚糖則能促進腸道菌群平衡的快速恢復，主要代謝物丁酸則能對受損的腸黏膜組織進行修復，同時在調節患兒基因表達的同時抑制TNF-α產生與NF-κB細胞通路而控制炎癥反應。

本研究對抗生素相關性腹瀉患兒在常規治療的基礎上給予酪酸梭菌治療，臨床治療效果明顯提高，患兒治療后以惡心嘔吐、便秘、輕度皮疹等為主的不良反應發生率降低，且實驗組患兒CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平則低于對照組，表明酪酸梭菌二聯活菌散的應用可調節患兒免疫功能與炎癥因子分泌，可能由于該藥物可有效補充患兒機體正常菌群，最大程度上抑制有害菌群的生長繁殖，尤其對于維持患兒機體腸道菌群的穩定性起積極作用[15]。同時酪酸梭菌可有效增加神經肽Y水平，抑制腸黏膜5-羥色胺與血漿血管活性肽產生，減少患兒腹瀉發生，改善臨床不良癥狀，與白進等[16]研究結果一致，表明該藥物的臨床治療效果理想。

綜上所述，對抗生素相關性腹瀉患兒給予酪酸梭菌二聯活菌散治療，臨床效果理想，可改善患兒免疫功能與炎癥因子分泌，并降低不良反應發生率，確保其用藥安全性，可分泌廣泛應用于臨床治療。