不同維生素D水平與注意缺陷多動障礙關系的Meta分析

陳先睿，黃建琪，陳玲，吳謹準，許錦平

注意缺陷多動障礙（ADHD）亦稱多動癥，是一種兒童青少年常見的神經心理行為障礙疾病，主要表現為與其年齡、發育水平不相稱的注意力不集中/注意時間短、過度活動/沖動，常伴有學習困難、適應不良甚至品行障礙等［1］。ADHD發病機制尚未完全明確，可能是生物-心理-社會因素共同作用導致的，近年來國內外研究發現血清25羥維生素D〔25（OH）D〕與ADHD發病可能存在相關性［2-3］。KAMAL等［4］研究發現ADHD患兒的血清25（OH）D水平明顯低于健康對照人群，但REINEHR等［5］研究發現ADHD患兒的血清25（OH）D水平與健康對照人群并無差異，且兩組間的缺乏率和不足率亦無差別。不同研究結果的差異可能與維生素D營養狀態水平相關，后者不僅受地區（緯度、光照時間/強度）、季節及個體營養狀況等影響，可能也受ADHD疾病分型影響。2018年，KHOSHBAKHT等［6］曾進行相關薈萃分析，但納入的文獻中有重復數據發表，且部分研究對象為非ADHD患兒。本研究通過收集國內外相關文獻進行綜合定量分析，探討維生素D和ADHD的臨床關系以及可能潛在的差異，以期為臨床實踐提供系統全面的循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索 PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普網、萬方數據知識服務平臺等數據庫，并檢索納入文獻的相關參考文獻，檢索時間為建庫至2019-02-26。研究采用主題詞和自由詞相結合的方式進行計算機檢索，同時手工檢索納入文獻的相關參考文獻。英文檢索詞：“ADHD” “attention defcit hyperactivity disorder” “attention defcit and disruptive behavior disorder” “hyperkinesia” “attention defcit disorder with hyperactivity” “attention defcit” “hyperactivity disorder” “vitamin D” “cholecalciferol” “ergocalciferol” “calcitriol”“calcifediol”“25-hydroxyvitamin D2” “25-hydroxyvitamin D” “25（OH）D” “1，25（OH）（2）D” “1，25（OH）D” “25 hydroxyvitamin D” “25-（OH）D（3）” and “child”； 中文檢索詞：注意缺陷多動障礙、多動癥、維生素D、血清25羥基維生素D、25（OH）D、兒童。以PubMed為例，檢索式：（"attention deficit disorder with hyperactivity"［MeSH Terms］OR "attention deficit disorder with hyperactivity" ［All Fields］）OR " ADHD"［All Fields］） AND （"vitamin D"［MeSH Terms］ OR "vitamin D"［All Fields］ OR "ergocalciferols" ［MeSH Terms］ OR "ergocalciferols"［All Fields］）。以中國知網為例，檢索式：SU=多動癥 OR SU=ADHD OR SU=注意缺陷多動障礙。

1.2 文獻納入、排除標準 納入標準：（1）所有符合ADHD診斷標準的兒童青少年，診斷標準不限；（2）研究類型為病例對照研究；（3）研究對象為兒童青少年，年齡＜18歲，文獻語種為中英文；（4）結局指標：主要測量指標：病例組和對照組的血清25（OH）D水平；次要測量指標：血清25（OH）D不足或缺乏率（以30 μg/L為界值）、不同血清25（OH）D 水平（＜10 μg/L，＜20 μg/L，10～30 μg/L，＞20 μg/L，＞30 μg/L）的發生率。排除標準：（1）重復發表的文獻或數據，如同一人群或同一研究中心的重復數據資料僅保留最多樣本量研究；（2）研究中未提供相關結局測量指標。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價 由兩名臨床醫師獨立完成文獻篩選、資料提取和文獻質量評價，如遇分歧時共同協商討論解決或由一位主任醫師分析判定。通過文獻題目或摘要排除明顯不符合的研究，進一步對初篩后的研究進行全文閱讀排查。納入研究的提取資料包括：（1）一般資料：第一作者、發表時間、國家、研究類型、樣本量、ADHD組和健康對照組的性別及年齡等；（2）結局指標：血清25（OH）D水平、血清25（OH）D水平不足或缺乏率（以30 μg/L為界值）、不同血清 25（OH）D 水平（＜10 μg/L，＜20 μg/L，10～30 μg/L，＞20 μg/L，＞30 μg/L）的發生率。參照紐卡斯爾-渥太華量表［7］（NOS）對納入文獻進行評價，包括研究對象選擇〔總分4分包括：（1）病例確定是否恰當（①恰當，有獨立的確定方法或人員；②恰當，如基于檔案記錄或自己報告；③未描述）；（2）病例的代表性（①連續或有代表性的系列病例；②有潛在選擇偏移或未描述）；（3）對照的選擇（①與病例同一人群的對照；②與病例同一人群的住院人員對照；③未描述）；（4）對照的確定（①無目標疾病史；②未描述）〕、組間可比性〔總分2分包括：設計和統計分析時考慮病例和對照的可比性（①研究控制了最重要的混雜因素；②研究控制了任何其他混雜因素）〕及暴露因素測量〔總分3分包括：①暴露因素的確定（a固定的檔案記錄；b采用結構式訪談且不知訪談者情況；c采用訪談但未實施盲法；d未描述）；②采用相同方法確定病例和對照組暴露因素（a是；b否）；③無應答率（a病例和對照組無應答率相同；b描述了無應答者情況；c病例和對照組無應答率不同且未描述）〕進行評價，其中達到a項者給此條目1分，總得分共計9分，0～4分為低質量文獻，5～9分為高質量文獻。以“是”（滿足標準）、“否”（不滿足標準）和“不清楚”（文獻未描述）判定標準進行文獻質量評價。

1.4 統計學方法 采用 Review Manager 5.3 以及 Stata 12.0 軟件進行數據分析。計量資料采用均數差（MD）表示，計數資料用風險比（OR）表示，各效應量用點估計及其95% CI表示；異質性檢驗采用Q檢驗與I2統計量判斷，若P＞0.10或I2≤50%，采用固定效應模型進行Meta分析，否則采用隨機效應模型；條件允許下，采用亞組或敏感性分析文獻的統計學異質性原因；采用漏斗圖或Egger法分析文獻的發表偏移。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索獲得477篇相關文獻，11篇文獻［2-3，5，8-15］符合進入本文系統評價，患兒總計13 960例，其中ADHD組2 305例，健康對照組11 655例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻情況見表1。

2.2 文獻質量評價 納入的各研究中的ADHD組與健康對照組均來自同一人群，且ADHD組與健康對照組均有充分定義，病例代表性好。2篇文獻［12，15］未提及確定暴露因素的方法，其他研究在設計和統計時考慮了ADHD組與健康對照組間的可比性，較好的控制了最重要的混雜因素，且各研究均明確了暴露因素并采用同一方法測量兩組間的暴露因素，但存在一定的健康對照組選擇偏倚。研究的結局測量可靠，但研究均未描述無應答率。研究均完成隨訪且失訪率低。2篇文獻［12，15］為 5 分，5篇文獻［3，9，11，13-14］為 6 分，3 篇文獻［5，8，10］為 7 分，1篇文獻［2］為8分（見表2）。

2.3 Meta分析結果

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 納入11篇文獻的基本情況Table 1 Characteristics of 11 studies included in the meta-analysis

2.3.1 ADHD組和健康對照組血清25（OH）D水平比較11篇［2-3，5，8-15］文獻報道了血清 25（OH）D 水平。行異質性檢驗，I2=95%，P＜0.000 01，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，ADHD組血清25（OH）D水平低于健康對照組，差異有統計學意義（P＜0.000 01）。采用逐一剔除的方法進行敏感性分析，異質性及Meta分析結果并無明顯改變。進一步對國家地區分層分析結果顯示，不同國家ADHD組血清25（OH）D水平低于健康對照組，差異有統計學意義（P＜0.000 01）。其中中東地區不同國家ADHD組血清25（OH）D水平低于健康對照組，差異有統計學意義（P＜0.000 01），歐洲不同國家ADHD組血清25（OH）D水平與健康對照組比較，差異均無統計學意義（P=0.26）。而國內的3篇文獻［3，9，13］顯示，ADHD組血清25（OH）D水平低于健康對照組，差異有統計學意義（P＜0.000 01，見圖2）。

2.3.2 ADHD組和健康對照組血清25（OH）D水平＜10 μg/L發生率的比較 5 篇［2-3，10，13，15］文獻報道了 ADHD 組和健康對照組血清25（OH）D＜10 μg/L的發生率。行異質性檢驗，I2=39%，P=0.16，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，ADHD組血清25（OH）D水平＜10 μg/L的發生率高于健康對照組，差異有統計學意義（P＜0.000 01，見圖3）。

2.3.3 血清25（OH）D水平在10～30 μg/L發生率比較 5篇文獻［2-3，10，13，15］報道了 ADHD 組和健康對照組血清 25（OH）D水平在10～30 μg/L的發生率。行異質性檢驗，I2=33%，P=0.20，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組間血清25（OH）D水平在10～30 μg/L發生率比較，差異無統計學意義（P=0.58，見圖4）。

表2 納入文獻質量評價（分）Table 2 Quality evaluation of the included studies

圖2 ADHD組和健康對照組血清25（OH）D水平比較的森林圖Figure 2 Forest plot of serum 25（OH）D between ADHD and healthy control groups

2.3.4 血清25（OH）D水平＞30 μg/L發生率比較 5篇文獻［2-3，10，13，15］報道了 ADHD 組和健康對照組血清 25（OH）D水平＞30 μg/L的發生率。行異質性檢驗，I2=84%，P＜0.000 1，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，ADHD組血清25（OH）D水平＞30 μg/L的發生率低于健康對照組，差異有統計學意義（P=0.000 6，見圖5）。

2.3.5 血清25（OH）D水平不足或缺乏率（以30 μg/L為界值）比較 8 篇文獻［2-3，5，8-10，13，15］報道了血清 25（OH）D 不足或缺乏率。行異質性檢驗，I2=85%，P＜0.000 1，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，ADHD組兒童青少年血清25（OH）D水平不足或缺乏率的發生率高于健康對照組，差異有統計學意義（P=0.000 1，見圖6）。

2.3.6 血清25（OH）D水平＜20 μg/L發生率比較 僅2篇文獻［2，5］報道了ADHD組和健康對照組血清25（OH）D＜20 μg/L的發生率。行異質性檢驗，I2=88%，P=0.003，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組間血清25（OH）D水平＜20 μg/L發生率比較，差異無統計學意義（P=0.92，見圖7）。

圖3 ADHD組和健康對照組血清25（OH）D水平＜10 μg/L發生率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of comparison of the prevalence rate of serum 25（OH）D less than 10 μg/L between the ADHD group and the control group

圖4 ADHD組和健康對照組血清25（OH）D水平10～30 μg/L發生率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of comparison of the prevalence rate of serum 25（OH）D of 10-30 μg/L in ADHD group and control group

圖5 ADHD組和健康對照組血清25（OH）D水平＞30 μg/L發生率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of comparison of the prevalence rate of serum 25（OH）D greater than 30 μg/L between the ADHD group and the control group

2.3.7 血清25（OH）D水平＞20 μg/L發生率的比較 僅2篇文獻［2，5］報道了ADHD組和健康對照組血清25（OH）D＞20 μg/L的發生率。行異質性檢驗，I2=85%，P=0.010，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組間兒童青少年血清25（OH）D水平＞20 μg/L發生率比較，差異無統計學意義（P=0.97，見圖8）。

圖6 ADHD組和對照組血清25（OH）D水平不足或缺乏率（以30 μg/L為界值）比較的森林圖Figure 6 Forest plot of comparison of prevalence rate of insufficient or deficient serum 25（OH）D（defined as less than 30 μg/L）between the ADHD group and the control group

圖7 ADHD組和健康對照組血清25（OH）D水平＜20 μg/L發生率比較的森林圖Figure 7 Forest plot of comparison of the prevalence rate of serum 25（OH）D less than 20 μg/L between the ADHD group and the control group

圖8 ADHD組和健康對照組血清25（OH）D水平＞20 μg/L發生率比較的森林圖Figure 8 Forest plot of comparison of the prevalence rate of serum 25（OH）D greater than 20 μg/L between the ADHD group and the control group

2.3.8 ADHD 組和對照組年齡的比較 9 篇文獻［2-3，5，10-15］提供了年齡數據。行異質性檢驗，I2=76%，P＜0.000 1，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，ADHD組年齡小于健康對照組，差異有統計學意義（P=0.03，見圖9）。

圖9 ADHD組和健康對照組年齡比較的森林圖Figure 9 Forest plot of comparison of the age between the ADHD group and the control group

2.3.9 ADHD 組和對照組性別的比較 7 篇文獻［2，5，10-12，14-15］提供了性別數據。行異質性檢驗，P＜0.000 01，I2=86%，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，ADHD組的男性兒童青少年所占比例高于健康對照組，差異有統計學意義（P=0.000 9，見圖 10）。

2.4 發表偏倚 漏斗圖對稱顯示發表偏倚可能性小；Egger法進一步分析顯示，發表偏倚無統計學意義（t=-1.38，P=0.201，見圖11）。

圖10 ADHD組和健康對照組性別比較的森林圖Figure 10 Forest plot of comparison of the sex ratio between the ADHD group and the control group

圖11 血清25（OH）D水平發表偏倚檢驗Figure 11 Publication bias of serum 25（OH）D levels in the studies

3 討論

目前ADHD病因和發病機制尚未完全清楚，大量研究表明，多巴胺（DA）神經遞質的異常和ADHD密切相關，研究發現，大腦內維生素D受體（VDR）主要分布在黑質、紋狀體等DA富含的區域，而在多種病理狀態下VDR介導的1，25（OH）2D能調節DA合成限速酶酪氨酸羥化酶以促進紋狀體釋放DA，提示血清25（OH）D與DA間可能存在相互作用［16-18］。近年來研究表明，血清25（OH）D可能與 ADHD 發 病 相 關［10-13］，2015年 GUSTAFSSON 等［19］研究發現，ADHD患兒出生時臍帶血25（OH）D水平與健康對照組并無差異。KHOSHBAKHT等［6］一項薈萃分析納入的GARIPARDIC等［11］研究和BALA等［20］研究為重復數據的發表，而?ELIK等［21］研究中的研究對象為強迫癥共患自身免疫神經精神障礙患兒。2018年一項納入3 403例兒童青少年的研究表明，血清25（OH）D水平和ADHD無明顯關聯［5］。本研究通過更全面客觀地收集國內外數據進行Meta分析，結果顯示，ADHD患兒的血清25（OH）D水平比健康對照組低，但該結果異質性高，進一步亞組分析顯示，中東地區不同國家及中國的兩組間仍有明顯差異，而歐洲地區不同國家間卻無差異，可能和國家（緯度、光照時間/強度）、季節、經濟文化及個體營養狀況等有關。如英國、加拿大和美國等各國采用血清25（OH）D強化食品來降低營養性佝僂病患病率，尤其英國的加鈣面粉是其青少年女性鈣攝入的主要來源；相反，亞非一些低收入國家/地區兒童青少年因乳制品或膳食鈣攝入不足導致1歲以上兒童青少年的營養性佝僂病發病率較高［22-24］。本Meta分析研究亦對納入的文獻進行性別和年齡分析發現，ADHD組男性兒童青少年占比較健康對照組高且其平均年齡較健康對照組小，提示性別和年齡可能是潛在的臨床異質性來源。因此，本Meta分析結果的異質性來源可能與臨床多因素相關，未來研究設計需綜合考慮上述因素。

本研究結果顯示，兒童青少年血清25（OH）D缺乏率或不足率在不同維生素D診斷評估標準下存在差異。目前常用的維生素D營養狀況評價標準主要有兩個：其中2007年“加拿大兒科協會的維生素D評定標準”［25］將血清中25（OH）D水平＞30 μg/L定義為維生素D充足，10～30 μg/L定義為維生素D不足，＜10 μg/L定義為維生素D缺乏；另一個標準“營養性佝僂病防治全球共識2016版”［24］則將血清25（OH）D＞20 μg/L定義為維生素D充足，12～20 μg/L定義為維生素D不足；＜12 μg/L定義為維生素D缺乏。本研究結果顯示，5 篇文獻［2-3，10，13，15］報道了 ADHD 組血清 25（OH）D缺乏率（血清25（OH）D＜10 μg/L）較健康對照組高，但血清25（OH）D在10～30 μg/L間的ADHD組和健康對照組并無差異。另外，以血清25（OH）D水平＜30 μg/L為界值，8 篇文獻［2-3，5，8-10，13，15］報道了 ADHD 組血清 25（OH）D不足或缺乏率較健康對照組高，但另外2篇［2，5］文獻報道了ADHD組血清25（OH）D＜20 μg/L的發生率（35.82%）和健康對照組（36.49%）無差異。這與之前的KHOSHBAKHT等［6］薈萃分析結果不一致，且該研究未進一步說明納入的5篇文獻中維生素D營養狀況標準，這可能是潛在的臨床異質性來源之一。目前國內外尚無公認的維生素D營養狀況評價標準，且現有的血清25（OH）D界值并不是評價個體疾病狀態的診斷標準。如美國一項納入4 558例1～11歲兒童維生素D水平的研究表明，1%兒童血清25（OH）D＜11 μg/L（27.5 nmol/L），16% 兒童 ＜20 μg/L（50.0 nmol/L），60% 兒童 ＜30 μg/L（75.0 nmol/L）［26］。本研究結果發現，ADHD組與健康對照組血清25（OH）D 10～30 μg/L的發生率分別為71.14%和70.46%，提示將血清25（OH）D＜30 μg/L定義為不足可能不符合臨床實際。即使同一國家不同地區的維生素D營養狀況亦可能存在差異，我國北方地區兒童血清25（OH）D 水平為 40～50 nmol/L（16.0～20.1 μg/L），其兒童維生素 D缺乏率為30%～70%，南方地區兒童血清25（OH）D水平為52～124 nmol/L（20.8～49.6 μg/L），其兒童維生素 D 缺乏率為10%～40%［27］。上述研究提示，不同的維生素D營養狀況評價標準可能會造成ADHD患兒維生素D不足率的夸大。本研究結果顯示，ADHD患兒的缺乏率可能高于健康兒童人群，但其不足率較后者并無明顯差異，這可能與維生素D營養狀況評價標準密切相關。目前已有研究表明，可將維生素D作為ADHD患兒的輔助治療方法，2018年ELSHORBAGY等［10］研究提示，補充維生素D可能有益于ADHD患兒改善認知、注意力不集中、多動以及從動等，但不同25（OH）D水平評價標準影響相關研究結果，因此需謹慎看待。未來研究設計可對比兩個標準的差異以期為臨床ADHD患兒是否補充維生素D輔助治療提供更客觀的依據。

本文局限性：（1）本研究根據在不同25（OH）D水平標準下兒童青少年25（OH）D缺乏率或不足率的差異進行亞組分析，結果顯示，不同25（OH）D的診斷標準可能是ADHD患兒維生素D不足的原因之一，該潛在的臨床異質性來源有可能夸大了維生素D缺乏或不足對ADHD患兒的影響。（2）納入研究的異質性較高，可能受地域、種族、飲食、經濟文化、個體營養狀況以及維生素D評價標準等影響相關。（3）所納入研究為病例對照研究，可能存在選擇偏移。

4 結論

ADHD患兒的維生素D水平較健康兒童低，但不同25（OH）D水平評價標準，其25（OH）D缺乏率不足率與健康兒童青少年比較，結果不同。因納入研究設計、診斷標準等方面的局限性，未來仍需多中心、大樣本的高質量研究進一步分析證實。

作者貢獻：陳先睿、黃建琪進行文章的構思與設計；陳先睿、黃建琪、陳玲、吳謹準、許錦平進行研究的實施與可行性分析，結果的分析與解釋，論文的修訂；陳先睿、許錦平進行數據收集；陳先睿、黃建琪、許錦平進行數據整理，統計學處理；陳先睿撰寫論文；黃建琪、陳玲負責文章的質量控制及審校；黃建琪、陳玲、吳謹準對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。