血清sST2及TIMP-1、TIMP-2水平與慢性心力衰竭患者臨床預后的相關性

楊小鳳 胡蓉 黃璜 曹楨 曹勝蘭 許勇

(成都中醫藥大學附屬醫院心內科，四川 成都 610000)

慢性心力衰竭(心衰)主要是由于心血管疾病造成心肌原發性損傷和血流動力學負荷過重，繼而引起心功能異常，該病治療困難，易反復發作，預后較差，病死率較高〔1，2〕。多項文獻報道，慢性心衰通常伴隨心肌結構、心肌容量和心肌纖維化的改變，這種心室重構是影響慢性心衰患者近期和遠期預后的重要因素〔3，4〕。近年來，血清可溶性基質裂解素(sST)2及金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)-1、TIMP-2作為新型的心衰標志物，與心室重構密切相關，有關sST2及TIMP-1、TIMP-2與慢性心衰的研究已成為臨床熱點。目前國內相關研究較少，sST2及TIMP-1、TIMP-2對于慢性心衰診斷和預后評估的研究認識尚不充分，本研究旨在探討sST2及TIMP-1、TIMP-2與慢性心衰的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2020年1月成都中醫藥大學附屬醫院收治的慢性心衰患者125例。納入標準：符合慢性心衰的診斷標準〔5〕，且為左心衰；既往有冠心病、高血壓性心臟病、老年退行性心瓣膜病、擴張型心肌??；根據美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：急性爆發性心肌炎；心肌代謝障礙性疾病；肺源性心臟病導致的右心衰；合并惡性腫瘤、腦卒中、肝腎功能不全、免疫系統疾病、精神病等。125例慢性心衰患者(心衰組)中，男73例，女52例；年齡60～80歲，平均(68.25±8.07)歲；心功能Ⅱ級30例，Ⅲ級58例，Ⅳ級37例；既往病史：冠心病62例，高血壓性心臟病31例，老年退行性心瓣膜病14例，擴張型心肌病18例。選取同期我院體檢的心功能正常且無心臟病的老年人群60例為健康對照組。本研究獲得醫院倫理委員會批準，每例患者簽署知情同意書。

1.2方法 (1)收集心衰組與對照組的性別、年齡、體重指數、血壓、基礎心率等一般資料。(2)實驗室指標：于心衰組入院時、對照組體檢時，空腹采集靜脈血，以雙抗體夾心法測定血清總膽固醇、N末端B型利鈉肽(NT-proBNP)水平，以膠乳增強免疫比濁法測定血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，以膠體金法測定血清心肌肌鈣蛋白水平，均嚴格按照說明書檢測。(3)超聲心動圖檢查：于心衰組入院時、對照組體檢時，檢測左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD)。(4)sST2：于心衰組入院時和治療后出院時、對照組體檢時，以酶聯免疫吸附試驗測定血清sST2水平。(5)TIMP-1和TIMP-2：于心衰組入院時和治療后出院時、對照組體檢時，以雙抗體夾心法測定血清TIMP-1和TIMP-2水平。

1.3治療和隨訪 所有心衰患者進行規范化治療〔6〕，常規給予血管緊張素轉化酶抑制劑或受體拮抗劑(ACEI/ARB)，若心功能為Ⅱ～Ⅲ級可給予血管緊張素受體和腦啡肽酶抑制劑(ARNI)代替ACEI/ARB；對于體液潴留過多患者給予利尿劑；心衰合并糖尿病患者給予醛固酮受體拮抗劑；若患者應用上述藥物后，LVEF<35%的竇性心律可增加使用伊伐布雷定；患者病情穩定后長期給予ACEI和β受體阻滯劑預防和延緩心衰再次發生。從患者治療后出院起進行1年隨訪，觀察患者不良預后，包括心衰再次發作住院及心衰導致的死亡事件。經過1年隨訪，觀察到92例預后良好、33例預后不良(心衰再次發作33例，導致死亡4例)。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、Pearson相關性分析，以受試者工作特征(ROC)曲線分析評估各指標的靈敏度和特異度。

2 結 果

2.1入院時心衰組與對照組基線資料比較 心衰組與對照組性別、年齡、體重指數、血清總膽固醇水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。心衰組收縮壓、舒張壓、基礎心率均明顯高于對照組(P<0.05)，血清NT-proBNP、hs-CRP、肌鈣蛋白水平均明顯高于對照組(P<0.05)，LVEF明顯低于對照組(P<0.05)，LVEDD和LVESD明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 心衰組與對照組基線資料比較

2.2入院時心衰組與對照組血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平比較 心衰組血清sST2水平明顯高于對照組(P<0.05)，TIMP-1、TIMP-2水平明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 心衰組與對照組血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平比較

2.3入院時血清sST2、TIMP-1、TIMP-2與心功能分級、NT-proBNP、LVEF的相關性 血清sST2與心功能分級、NT-proBNP呈正相關(r=0.623、0.420，均P=0.000)，與LVEF呈負相關(r=-0.439,P=0.000)。TIMP-1、TIMP-2與心功能分級(r=-0.384、-0.521)、NT-proBNP(r=-0.341、-0.387)呈負相關(均P=0.000)，與LVEF呈正相關(r=0.488、0.325，均P=0.000)。

2.4心衰預后良好與預后不良患者入院時、出院時血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平比較 心衰預后良好患者與預后不良患者入院時血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。心衰預后良好患者出院時血清sST2水平明顯低于預后不良患者(P<0.05)，TIMP-1、TIMP-2水平明顯高于預后不良患者(P<0.05)；且預后良好患者入院時、出院時血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平的差值均明顯高于預后不良患者(P<0.05)，見表3。

表3 心衰患者入院時、出院時血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平比較

2.5出院時血清sST2、TIMP-1、TIMP-2對出院1年內不良預后的預測價值 根據ROC曲線分析，心衰患者出院時sST2水平(臨界值≥48.43 μg/L)對預測出院1年內不良預后的靈敏度為81.80%，特異度為73.90%約登指數為0.556，曲線下面積(AUC)=0.842，95%CI=0.772～0.911。心衰患者出院時TIMP-1水平(臨界值≤252.36 pg/ml)對預測出院1年內不良預后的靈敏度為84.80%，特異度為76.10%，約登指數為0.609，AUC=0.872，95%CI=0.794～0.949。心衰患者出院時TIMP-2水平(臨界值≤329.49 pg/ml)對預測出院1年內不良預后的靈敏度為81.80%，特異度為62.00%，約登指數為0.348，AUC=0.792，95%CI=0.712～0.871。見圖1。

圖1 ROC曲線

3 討 論

本研究初步探討了sST2及TIMP-1、TIMP-2與慢性心衰的關聯，結果與O′Meara等〔7〕研究報道相符，在慢性心衰患者中血清sST2水平顯著升高，而TIMP-1、TIMP-2水平顯著降低。sST2是一種白細胞介素-1受體，參與機體免疫功能的激活和調節〔8〕。Pusceddu等〔9〕、Kotsiou等〔10〕研究發現，sST2可以與白細胞介素-33結合，抑制白細胞介素在可溶性基質中的信號傳導，阻斷心肌保護作用，造成心肌細胞超負荷運轉、心肌纖維化和心肌肥大。NT-proBNP是傳統的心衰標志物，本研究顯示，sST2水平與心功能分級和NT-proBNP呈正相關，與LVEF呈負相關，這與陳煒等〔11〕、王國良等〔12〕研究報道相符。Emdin等〔13〕研究發現，sST2預測慢性心衰預后的靈敏度和特異度超過NT-proBNP。此外，本研究還說明sST2與慢性心衰預后有一定關聯。于海俠等〔14〕研究也表示，sST2和NT-proBNP具有交互作用，sST2高表達、NT-proBNP高表達患者的病死率及存活期均高于sST2和NT-proBNP低表達患者。

TIMP-1和TIMP-2對于細胞外基質降解平衡具有積極作用〔15〕。Polina等〔16〕研究發現，血清TIMP-1和TIMP-2活性增加受sST2影響，共同參與心室重構，在心肌原發性損傷和血流動力學負荷過重時，心肌細胞中TIMP-1和TIMP-2的含量下降，使得心肌組織中正常的膠原結構降解，從而破壞了心肌結構，心肌和血管周圍間質逐漸纖維化，造成心肌肥大、心室重構，患者心功能逐漸下降形成慢性心衰。Jordakieva等〔17〕研究表示，心衰患者入院時TIMP-1水平與30 d生存率相關，TIMP-1水平在急性重癥監護環境中顯著降低，短期死亡率增加，尤其是潛在心臟病患者，TIMPs下調在導致全身炎癥和急性器官衰竭的條件下可作為預后標志物和潛在治療靶點。王剛等〔18〕研究也表示，TIMPs水平是慢性心衰的保護因素。

本研究評估治療后sST2及TIMP-1和TIMP-2對患者臨床預后的預測價值，結果發現若患者治療后sST2水平≥48.43 μg/L、TIMP-1水平≤252.36 pg/ml、TIMP-2水平≤329.49 pg/ml時，患者1年內心衰復發甚至死亡的風險較高。對于此類患者在治療后應給予重點關注、加強宣教、強調遵醫囑長期規范化及足療程用藥的必要性。

綜上，血清sST2及TIMP-1、TIMP-2水平與心衰標志物及臨床預后具有明顯相關性，慢性心衰患者出院時sST2、TIMP-1和TIMP-2水平對預測1年內不良預后有較高價值，可為慢性心衰的臨床診治提供參考。