血清泛素耦聯(lián)酶2C、缺氧誘導因子1α水平與腦膠質瘤患者臨床病理參數及預后的關系

苑兵艦 郭雙磊 陳小兵 丁炳謙 徐晨陽 劉紅林

(河南大學淮河醫(yī)院神經外科，河南 開封 475000)

腦膠質瘤屬于臨床上較為常見的中樞神經系統(tǒng)腫瘤，其發(fā)病率占所有顱內腫瘤的35%～50%，該病約有60%患者為惡性膠質瘤，預后較差，嚴重影響了患者的生命健康〔1,2〕。迄今為止，臨床上治療腦膠質瘤以手術切除為主，以放療、化療及生物治療等綜合療法為輔，但臨床療效并不十分理想〔3〕。而早期有效的診斷且及時治療對提高膠質瘤患者的臨床生存率，改善預后具有極其重要的意義。泛素耦聯(lián)酶(UBE)2C是與腦膠質瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關的一種基因，具有較高的差異性表達，且在腦膠質瘤細胞的侵襲過程中發(fā)揮著至關重要的作用〔4〕。缺氧誘導因子(HIF)-1α屬于腫瘤組織中缺氧狀態(tài)下的一種轉錄因子，主要參與腦膠質瘤的浸潤過程，并在其中發(fā)揮著一定的調節(jié)作用〔5〕。本研究探討血清UBE2C、HIF-1α水平與腦膠質瘤患者臨床病理參數及預后的關系。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2015年4月至2018年4月河南大學淮河醫(yī)院腦膠質瘤患者86例作為觀察組，納入標準：①觀察組符合《中國中樞神經系統(tǒng)膠質瘤診斷和治療指南》〔6〕中所制定的相關標準，且經病理檢查及頭顱CT檢查確診；②Karonfsky功能狀態(tài)(KPS)評分主要是根據文獻〔7〕進行評定；③入院前患者未接受任何臨床干預措施；④所有患者知情同意，且經醫(yī)院倫理委員會批準。排除標準：①伴有精神系統(tǒng)疾病者；②合并心、肝、腎等臟器功能嚴重障礙者；③伴有其他類型腦病者；④無法配合隨訪者。男55例，女31例，年齡44～67〔平均(54.24±6.28)〕歲；腫瘤直徑：<5 cm 48例，≥5 cm 38例；腫瘤部位：腦室39例，腦實質47例；臨床TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期41例，Ⅲ～Ⅳ期45例；KPS評分：<70分62例，≥70分24例。同期健康體檢者80例作為對照組，男51例，女29例，年齡43～68〔平均(53.58±7.02)〕歲。兩組性別比及平均年齡等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，組間均衡可比。

1.2血清UBE2C、HIF-1α水平檢查 觀察組于入院次日清晨、對照組于體檢當日采集空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，離心半徑13.5 cm,取血清保存于-80℃冰箱中待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3病例資料分析 分析腦膠質瘤患者年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤部位、臨床分期、KPS評分等臨床病理參數與血清UBE2C、HIF-1α水平的關系。

1.4隨訪情況 對腦膠質瘤患者進行為期1年的隨訪，根據患者是否存活將其分為存活組及死亡組，對比兩組血清UBE2C、HIF-1α水平。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組血清UBE2C、HIF-1α水平比較 觀察組血清UBE2C、HIF-1α水平均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清UBE2C、HIF-1α水平比較

2.2腦膠質瘤患者臨床病理參數與血清UBE2C、HIF-1α的關系 臨床TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、KPS評分≥70分患者的血清UBE2C、HIF-1α水平均顯著低于臨床TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、KPS評分<70分患者，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2 腦膠質瘤患者臨床病理參數與血清UBE2C、HIF-1α水平的關系

2.3觀察組存活和死亡患者血清UBE2C、HIF-1α水平比較 經治療后存活48例，死亡38例，存活患者的血清UBE2C、HIF-1α水平顯著低于死亡患者(P<0.05)，見表3。

表3 觀察組存活和死亡患者血清UBE2C、HIF-1α水平比較

3 討 論

腦膠質瘤發(fā)病機制較為復雜，具有臨床治療效果差、惡性度較高、易復發(fā)、成浸潤性生長等特點〔8〕。由于腦膠質瘤細胞可無限增殖及侵襲性生長，從而導致其在形成過程中，膠質瘤細胞與周圍正常腦組織無明顯界限，腫瘤向腦組織外呈指狀生長并破壞腦組織，使得臨床界定腫瘤范圍難度增大〔9〕。僅通過手術治療很難達到根治性切除的效果，預后較差，且具有較高的復發(fā)率，嚴重影響患者的生活質量及生命安全〔10,11〕。而早期發(fā)現可降低手術難度，提高治療效果。因此，尋找一種有效的指標對腦膠質瘤進行早期有效的診斷，并予以合理的治療，是改善患者預后的重要途徑。

UBE2C屬于泛素結合酶家族成員之一〔12〕。目前研究認為，泛素-蛋白酶系統(tǒng)主要由泛素、泛素活化酶、泛素耦聯(lián)酶、泛素連接酶、慢速解離酶等組成，UBE2C是重要的耦聯(lián)酶，主要是在細胞有絲分裂中期向后期轉變過程中發(fā)揮至關重要的作用〔13,14〕。研究表明，UBE2C可導致細胞染色體不穩(wěn)定性增加，細胞有絲分裂增加，并參與腫瘤發(fā)生與發(fā)展〔15〕。而HIF-1α屬于缺氧應答調控因子，亦是腫瘤細胞適應低氧條件的一種轉錄激活調節(jié)因子，可有效結合缺氧反應元件，進一步促進多基因的表達，對腫瘤的浸潤及轉移過程中具有重要作用〔16〕。本研究結果表明血清UBE2C、HIF-1α水平的升高與腦膠質瘤的發(fā)生、發(fā)展可能密切相關。UBE2C可能通過促進腦膠質細胞有絲分裂，導致細胞惡性病變〔17〕。而HIF-1α則通過結合缺氧反應元件，進一步促進多基因的表達。此外，本研究結果充分說明了血清UBE2C、HIF-1α水平與腦膠質瘤患者的惡性程度存在一定相關性，隨著兩項指標水平的不斷升高，患者的惡性程度也逐漸加重，提示血清UBE2C、HIF-1α水平可能在腦膠質瘤的浸潤、轉移中發(fā)揮至關重要的作用，可能成為腦膠質瘤不良預后評估的有效指標。研究報道顯示〔18〕，在正常生理狀態(tài)下UBE2C表達較低，而提高機體的UBE2C水平可有效促進腫瘤細胞的增殖、侵襲及減少腫瘤細胞凋亡。另有研究報道通過免疫組織化學及分子生物學等方法證明了HIF-1α在腦膠質瘤組織中具有高表達，并可通過促進新生血管形成，從而在腫瘤細胞的侵襲中起到調節(jié)作用〔19,20〕。本研究結果提示血清UBE2C、HIF-1α水平和腦膠質瘤患者的病程進展密切相關，可成為臨床上評估患者預后效果的可靠指標。同時也提示在臨床工作中可能通過對血清UBE2C、HIF-1α水平進行有效控制，從而達到治療腦膠質瘤，改善患者預后的目的。