子宮厚度對PCOS凍胚移植周期妊娠結局的影響

姜小花，徐玉萍，魏兆蓮, 郭培培，李彩華，曹云霞

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是一種育齡期女性最常見的生殖內分泌相關疾病，主要的特點包含雄激素過多、排卵障礙以及卵巢多囊樣改變，其發病率根據不同種族及不同診斷標準差別很大，中國女性PCOS的發病率約為5.6%[1]。不孕是PCOS的主要特征之一，約75%的PCOS患者因無排卵而不孕，且PCOS患者妊娠后出現不良妊娠結局的風險增加。研究[2]表明PCOS患者不良妊娠結局發生率高的潛在原因包括高雄激素血癥、胰島素抵抗以及血脂異常等。PCOS相關的肥胖、高雄激素血癥和代謝綜合征等發生異常，也可能影響青春期子宮的生長發育和功能改變，從而導致不良妊娠結局[3]。目前關于PCOS的子宮厚度與其代謝特征及妊娠結局關系的研究報道極少，該研究探討影響PCOS患者子宮厚度的可能因素以及子宮厚度與妊娠結局的關系。

1 材料與方法

1.1 病例資料回顧性分析于2014年1月～2017年6月在安徽醫科大學第一附屬醫院生殖中心進行凍胚移植的患者。納入標準如下：年齡20～36歲；擬行冷凍胚胎移植周期助孕；移植后30 d經陰道超聲(transvaginal ultrasound, TVS)提示單胎宮內妊娠；隨訪至妊娠結局。排除標準如下：生殖系統畸形(如單角子宮、縱隔子宮以及雙子宮等)；內分泌紊亂(甲狀腺功能不全、先天性腎上腺增生、高泌乳素血癥以及庫欣綜合征等)；子宮內膜異位癥；染色體異常；多胎妊娠。

PCOS組為診斷明確的PCOS患者，診斷參照美國生殖醫學學會鹿特丹工作組修正的診斷標準，具備下述3條中的2條即可確診為PCOS，包含: ① 無排卵或稀發排卵; ②具有高雄激素血癥的臨床癥狀和(或)生化依據; ③卵巢多囊樣改變。排除先天性腎上腺皮質增生、分泌雄激素的腫瘤和庫欣綜合征等其他病因。對照組為同期行凍胚移植助孕的非PCOS患者，滿足以上納入及排除標準。

1.2 治療方法根據患者綜合情況制定相應的超促排卵方案[4]，經TVS引導下行取卵術，后根據男方精液情況選擇體外受精(invitrofertilization，IVF)或卵胞漿內單精子注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)進行受精，經體外受精后獲得胚胎，進行冷凍。

凍胚移植周期助孕，根據內膜準備方法分兩種情況：① 自然周期：根據患者經期長短，在月經周期第8～12天開始進行監測排卵，根據卵泡大小決定監測頻率，必要時使用人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)誘導排卵。于排卵日根據患者體質量加用黃體酮40 mg/d，排卵后第5天行凍胚解凍移植，TVS引導下移值第5天或第6天囊胚1～2枚。② 激素替代周期：經期第2～3天起開始口服補佳樂(戊酸雌二醇，德國拜耳醫藥保健有限公司)4～6 mg/d，5～7 d 后根據TVS提示的子宮內膜厚度考慮是否加量，當子宮內膜超過8 mm時，加用黃體酮60～80 mg /d，使用黃體酮后第5天解凍1 ～2枚第5天或第6天囊胚，TVS引導下移植入宮腔。凍胚移植后，補佳樂及黃體酮的劑量維持不變，確認宮內妊娠后逐漸減量。

1.3 指標測定所有納入患者基礎卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol, E2)以及睪酮(testosterone，T)均于月經周期第2～5天抽血使用化學發光免疫儀器(美國Beckman公司) 進行測定。

所有患者子宮厚度的測定均在移植周期排卵日或黃體酮轉化日時進行，通過TVS(東芝XARI0SSA-660A，日本)測量垂直于子宮內膜的最大徑線記為子宮厚度。

1.4 結局指標判定移植后30 d TVS下宮腔內見單孕囊者記為單胎臨床妊娠；孕12周前出現妊娠終止者記為早期妊娠丟失(early pregnancy loss, EPL)；孕12～24周間出現妊娠終止者記為晚期妊娠丟失(late pregnancy loss, LPL)；孕24～37周之間分娩者記為早產(preterm birth, PTB)[5]；孕37周以上分娩者記為足月產。

2 結果

2.1 PCOS組與對照組基礎資料及妊娠結局兩組患者的年齡差異無統計學意義(P=0.263)。與對照組患者相比，PCOS患者基礎FSH水平降低，體質量指數(body mass index, BMI)、基礎LH水平、LH/FSH比值以及基礎T水平升高(P<0.05)，基礎E2水平差異無統計學意義(P=0.381)。與對照組患者相比，PCOS組患者子宮厚度變薄(P=0.007)。PCOS組EPL、LPL以及PTB的發生率高于對照組(P<0.05)，PCOS組足月產的發生率低于對照組(P=0.035)。兩組剖宮產率以及新生兒出生體質量差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 PCOS患者足月分娩的預測因素子宮厚度是PCOS患者足月產的獨立預測因素(OR=0.797，95%CI=0.738～0.862，P<0.001)，年齡、BMI、基礎FSH水平、基礎LH水平、LH/FSH比值以及基礎T水平不是PCOS患者足月產的獨立預測因素(P>0.05)，見表2。子宮厚度的AUC為0.719(95%CI: 0.657～0.781)，大于機會參考線下面積(P<0.001)，最佳臨界值為34.5 mm。見圖1。

表1 PCOS組與對照組基礎資料及妊娠結局

表2 PCOS患者足月產的多因素回歸分析

圖1 子宮厚度對PCOS患者足月產預測價值

2.3 Pearson相關性分析PCOS患者BMI、基礎FSH水平、基礎LH水平、基礎E2水平、LH/FSH比值與子宮厚度無相關性(P>0.05)。PCOS患者年齡、基礎T水平與子宮厚度的Pearson相關系數(r)分別為0.249和-0.133。PCOS患者年齡與子宮厚度呈正相關(P<0.001)，而基礎T水平與子宮厚度呈負相關(P=0.033)。見表3。

表3 PCOS患者子宮厚度與相關參數之間的相關性

3 討論

PCOS是育齡期婦女不孕癥的常見原因，輔助生殖技術(assisted reproductive technology, ART)是解決PCOS患者生育需求安全而有效的方法之一，但是，PCOS患者在接受ART助孕的過程中伴隨著高風險的不良妊娠結局，嚴重影響PCOS患者的心身健康。已有研究[2]旨在探索PCOS患者高風險不良妊娠結局出現的原因，提示高雄、代謝異常以及慢性炎癥等可能是導致PCOS患者發生不良妊娠結局增加的原因。但對于一些不存在異常臨床表型的PCOS患者來說，其不良妊娠結局的發生率仍較高的原因也難以解釋。本文的分析結果表明，PCOS患者早、晚期流產率及早產的發生率高于對照組，足月產率低于對照組，結果與以往的一些研究[2]結果一致。此外，本研究顯示PCOS組的子宮厚度小于對照組，子宮厚度是PCOS患者足月產的獨立預測因子，對PCOS患者足月產有一定的預測價值，其最佳的截斷值為34.5 mm，且PCOS患者子宮厚度與基礎T水平呈負相關，與年齡呈正相關。

子宮是女性妊娠期及分娩后體內變化最大的器官，至妊娠足月時，子宮形態及血流等都有巨大的改變，在孕晚期子宮體積增加500～1 000倍，重量約增加20倍，子宮血流量也增加，早期子宮血流量約為50 ml/min，足月妊娠時增加到450～650 ml/min，這些改變都是為了適應胎兒生長發育的需要并為分娩做準備，因此子宮出現任何功能或形態學上的異常都會導致不良妊娠結局的產生。目前已有研究[6-7]發現，PCOS患者的子宮可能存在某些功能和形態學上的異常。然而，關于PCOS患者和非PCOS患者之間子宮參數差異性比較的研究仍較少。Panidis et al[8]的研究表明PCOS患者的子宮體積比健康對照組稍小，但差異無統計學意義。本研究表明PCOS患者的子宮厚度小于對照組，較薄的子宮厚度可能與子宮生物學上的發育不成熟有關。不成熟的子宮能夠導致患者出現不良的妊娠結局[9]。近期的研究[10-11]還發現，子宮和宮頸生物學上的不成熟可能導致PCOS婦女妊娠并發癥的發生率增加，從而導致PCOS患者足月產率下降。

本研究還觀察到PCOS患者的子宮厚度與年齡呈正相關。有研究[8]已經證明PCOS患者的子宮體積隨著年齡的增長而不斷增大，本研究結果與之一致, 性激素對子宮肌層的長期影響是可能的原因之一。此外，本研究結果顯示基礎T水平與子宮厚度呈負相關，與基礎E2水平無關。目前關于雄激素對子宮的影響及其機制的研究不多，且結論也是矛盾的[12-14]。一些研究[12]表明雄激素有可能通過影響子宮細胞的增殖和(或)凋亡率從而對子宮生長產生負面影響。最近的一項研究[13]還表明，T能夠減少蛻膜化的子宮內膜基質細胞的增殖，且這種作用呈現出劑量依賴性。此外，雄激素增加已被證實能夠導致PCOS患者子宮的血流灌注減少[15]，從而影響子宮發育，導致子宮厚度減小。雌激素的水平與性器官的成熟有很大的相關性，雌激素具有促進子宮肌層細胞增生的能力，有助于子宮的血管生成，從而促進子宮發育。關于性激素對PCOS患者子宮的確切影響及其可能機制尚需進一步研究。

本文也存在一些局限性。首先，回顧性設計可能會對結果產生一些無法估計的影響。此外，僅研究了PCOS患者子宮厚度與妊娠結局之間的相關性，未對子宮體積及子宮血流與妊娠結局之間的相關性進行研究，需要進一步進行設計良好的前瞻性研究來驗證這些結果。

綜上所述，PCOS患者的子宮厚度較薄，且子宮厚度是本研究中預測PCOS患者足月產的唯一影響因素，具有一定的預測能力。臨床醫師應該給予足夠的重視，密切關注妊娠期間的變化，在妊娠晚期密切關注宮頸長度及功能等。目前尚不清楚PCOS患者子宮生長調節的確切機制及其對妊娠結局的影響。進一步的研究揭示這些潛在的調控機制將有助于我們更好地理解子宮功能與PCOS的關系。