細胞焦亡相關文獻計量學分析

李盼，馬莉，張欣桐，劉景卓，馬德勝

蘭州大學第二醫院急危重癥科，蘭州 730030

細胞焦亡是一種伴隨炎癥反應的細胞程序性死亡。機體在遭受外界刺激時，細胞可通過一系列機制啟動焦亡，導致其自身腫脹而出現細胞膜破裂，細胞內容物溢出，細胞自身死亡，同時損傷部位發生炎癥反應。“焦亡”一詞于2001年被提出[1]。目前認為焦亡的發生機制包括依賴caspase-1的經典凋亡途徑和非依賴caspase-1的途徑。機體在遭遇外界刺激(如傷害、毒物、缺氧、病原體等)時，細胞識別病原體相關分子模式(PAMPs)和損傷相關分子模式(DAMPs)兩種損傷類型后，引起炎性小體形成，后者進一步參與caspase-1的激活，引起炎性因子的釋放和細胞破裂信號通路的啟動，最終引發焦 亡[2-4]。焦亡是細胞抵抗外界損害的一種自我保護方式，但過度激活會導致機體損傷，出現膿毒癥休克[5-6]。焦亡亦與動脈粥樣硬化、痛風、阿爾茲海默病及肌萎縮的發生密切相關。本研究運用文獻計量學、可視化等方法對焦亡相關研究進行系統整理，以期為相關研究的開展提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 數據來源 在Web of Science文獻檢索平臺，選擇Web of Science核心合集，檢索主題詞為焦亡；時間跨度為2009－2019年。共檢索到1398篇文獻，文章類型涉及論著、綜述及會議摘要等，涉及的領域包括免疫學和細胞生物學等學科。為了盡可能全面地分析焦亡，未對作者、國家、機構和是否有基金支持等進行限制。

1.2 方法 采用CiteSpace軟件[7-8]進行數據分析，設置時間范圍為2009－2019年，切片設置為1，將分析節點類型分別設置為關鍵詞和作者等，數據抽取對象設置為40，選擇關鍵路徑算法(Pathfinder)。

2 結 果

2.1 每年度發表文獻 2009－2019年每年度發表文獻數量如圖1所示，全球焦亡相關文獻數量隨著年份的推移而日趨增多，2009年1月－2019年7月年度發文量呈指數增長，2009年發文量為18篇，2018年為300多篇。2017－2018年出現了最大幅度的 增長。

圖1 焦亡相關文獻年份分布(2009－2019年)Fig.1 Annual publications of pyroptosis-relevant literature (2009-2019)

2.2 國家與機構合作網絡 統計結果顯示，2009－2019年發表的1398篇焦亡相關文獻分別來自不同的國家和機構，如圖2所示，發文量排在前4位的國家分別是美國(607)、中國(385)、德國(100)和澳大利亞(78)。將2009－2019年發表的1398篇焦亡相關文獻加載至CiteSpace軟件生成機構合作網絡，如圖3所示，其節點數N=186，連線數E=261，發文量排在前3位的機構分別是St Jude Childrens Res Hosp(42)、Univ Ghent(37)、Univ Melbourne(33)，其中與其他機構合作最緊密的是Univ Ghent，各大機構分布較散，機構與機構間合作不是十分緊密。

2.3 期刊雙圖疊加分析 將2009－2019年發表的1398篇焦亡相關文獻加載至CiteSpace軟件生成期刊雙圖疊加圖，如圖4所示，曲線的大部分引用集中于黃色引用鏈接部分，且當使用CiteSpace軟件的Z scores功能后得到一條最粗的黃色引用鏈接(表示分子學、生物學和免疫學)。

圖2 發表焦亡相關文獻數量最多的7個國家Fig.2 The top 7 countries contributed the largest number of publications of pyroptosis-relevant literature

圖3 參與焦亡研究的機構合作網絡圖譜(2009－2019年)Fig.3 Network atlas of the institutions involved in pyroptosis research (2009-2019)

圖4 發表焦亡相關文獻的期刊雙圖疊加圖(2009－2019年)Fig.4 Double graph overlay of journals publishing pyroptosis-relevant literature (2009-2019)

2.4 作者共引分析 將2009－2019年發表的1398篇焦亡相關文獻加載至CiteSpace軟件生成作者共被引圖譜，如圖5所示，Kayagaki N發表的文章被引用頻次最高，其次為Miao EA、Shi JJ、Lamkanfi M和Fink SL。截至2019年7月，Kayagaki N在焦亡方面的研究已被引470余次(圖6)。

2.5 文獻共引分析 將2009－2019年發表的1398篇焦亡相關文獻加載至CiteSpace軟件生成文獻共引網絡圖譜，最大節點數N=166，連線數E=183，如圖7所示，共被引次數最多的3篇文獻分別出自Shi JJ與Kayagaki N，表明兩位作者的3篇研究的學術價值被大家高度認可。

圖5 發表焦亡相關文獻作者共被引圖譜(2009－2019年) Fig.5 Atlas of authors with co-cited articles of pyroptosis-relevant literature (2009-2019)

圖6 發表焦亡相關文獻被引頻次最多的5名作者Fig.6 The top 5 authors publishing articles with the highest citation frequency

2.6 關鍵詞共引與關鍵詞時序圖分析 將2009－2 0 1 9 年間發表的1 3 9 8 篇焦亡相關文獻加載至CiteSpace軟件生成關鍵詞時序圖，如圖8所示，共計得到149個關鍵詞節點、224條關鍵詞連線。按照關鍵詞出現頻次進一步分析顯示，出現頻次前5位的焦亡相關關鍵詞為細胞死亡(cell death，355)、凋亡(apoptosis，313)、激活(activation，298)、炎性小體(inflammasome，243)、NLRP3炎性小體(NLRP3 inflammasome，237，圖9)。

2.7 關鍵詞最強引用爆發分析 采用CiteSpace軟件繪制具有最強引用爆發的前15個關鍵詞，如表1 所示，2009年開始爆發的關鍵詞為炭疽致死毒素(anthrax lethal toxin)，爆發強度為7.5551，終止年份為2015年。其次為Toll樣受體(Toll like receptor)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor)、caspase-1激活(caspase-1 activation)等。上述關鍵詞在維持平均5年的熱度后被其他關鍵詞替代，體現了不同時期科研人員關注點的改變。

2.8 聚類分析 將2009－2019年發表的1398篇焦亡相關文獻加載至CiteSpace軟件生成聚類分析圖，如圖10所示，Q=0.802，S值=0.3283。

圖7 焦亡相關文獻共引網絡圖譜(2009－2019年) Fig.7 Network atlas of co-cited pyroptosis-relevant literature (2009-2019)

圖8 焦亡相關文獻關鍵詞時序圖(2009－2019年)Fig.8 Sequence diagram of keywords of pyroptosis-relevant literature (2009-2019)

圖9 出現頻次前10位的焦亡相關關鍵詞Fig.9 The top 10 keywords related to pyroptosis

表1 最強引用爆發的前15個關鍵詞Tab.1 The top 15 keywords with the strongest citation bursts

圖10 焦亡相關文獻聚類分析圖(2009－2019年)Fig.10 Cluster analysis of pyroptosis-relevant literature (2009-2019)

3 討 論

3.1 一般數據 隨著時間的推移，全球科研人員對于焦亡的關注度越來越高，特別是在2018年，Galluzzi等[9]發表的一篇文獻入選了Molecular Biology & Genetics學術領域中最優秀的0.1%之列而成為2009－2019年唯一一篇熱點論文。由此推測，2020年的年度發文量可達500多篇甚至可能突破600篇，這將使研究者對于焦亡有著更加全面與深入的了解。

國家的發文量在一定程度上反映了該國的科研能力與現狀。本研究發現，發達國家整體上較發展中國家在焦亡方面有著更深入的研究，而國與國之間聯系較少，可能是由于焦亡這個新興的研究點正處于起點狀態，日后隨著對焦亡的深入研究，這種暫時的缺陷將會得到一定的彌補。

期刊雙圖疊加圖左邊的圖表示引用期刊，右邊的圖表示被引期刊，兩期刊間的彩色線條表示從引用期刊到被引期刊的聯系，每個期刊的研究領域不同[10]。本研究結果顯示，焦亡相關文獻被引頻次較高的文章主要分布在分子學、生物學或免疫學領域，表明現階段焦亡尚處于基礎研究階段，未來需注重其臨床研究。

3.2 共引數據 結合作者共引分析，并檢索Web of Science核心合集發現，被引頻次最高的作者為Kayagaki N，該作者的一篇文章[11]被引頻次最高，該文章對caspase-11在先天性免疫中的獨立促炎作用進行了研究。而極高的被引頻次也表明了該作者對焦亡研究做出了極大貢獻。

近年來焦亡相關研究中被引用次數最多的研究闡明了gasdermin家族成員與炎性caspases家族在焦亡發生過程中的具體作用及相互影響[12]。截至2019年底，該文在Web of Science中的引用頻次達614次，表明其貢獻與價值較高。

一般情況下，聚類分析中的Q值為0～1，若研究結論Q>0.3，說明研究劃分出的集群結構是顯著的，Q越大代表越顯著。S值是衡量網絡同質性的指標，越接近于1表明網絡的同質性越好，即每個聚類均具有較高的可信度[13]。由此，本研究劃分的集群結構十分顯著，而同質性一般，聚類的可信度值得商榷。

3.3 研究前沿 關鍵詞有利于研究者對熱點的把握[14]。利用CiteSpace軟件繪制出的關鍵詞圖譜中一個詞的色環直徑越大，越能支持其在眾多關鍵詞中的重要程度[15]。本研究發現，細胞死亡(cell death)和凋亡(apoptosis)是焦亡研究過程中相關性最大的兩個關鍵詞，近年來關于焦亡與凋亡及其他細胞死亡方式的對比研究越來越多，而其他關鍵詞如炎性小體(inflammasome)與NLRP3炎性小體(NLRP3 inflammasome)，則是從發生機制出發來研究焦亡。已知焦亡發生是通過NLRP3炎性小體觸發的下游信號分子激活來完成的，尋找其靶點將成為未來研究的一個趨勢。

綜上所述，世界各國對焦亡的研究都做出了一定貢獻，且每個國家的年度發文數量均呈快速增長趨勢，各國機構之間聯系最緊密的是美國的各大機構。焦亡的熱門研究學科更加清晰明確。本研究結果顯示，在焦亡領域貢獻最大和能提供極大價值的作者為Kayagaki N，細胞死亡(cell death)、凋亡(apoptosis)和激活(activation)是研究人員的關注熱點，亦是焦亡研究的核心。而圍繞這三個熱點問題，可分支出其他研究點，如細胞內控制焦亡的上游與下游信號分子，這為焦亡的后續研究和未來課題的選擇提供了參考。

本研究具有一定的局限性，如納入文獻的發表時間為2009－2019年，而焦亡這一概念最早于2001年被提出，存在相關研究點被遺漏的可能。其次，納入的文獻基本為英文文獻，而國內對焦亡的研究熱度只增不減，數據不全將導致結論分析不全面。這是后續研究需要關注的問題。