同步放化療聯合尼妥珠單抗治療食管癌的療效及預后因素分析

王旭，張潔，陳宏宏

1延安大學咸陽醫院腫瘤放療科，陝西 咸陽 712000

2咸陽市第一人民醫院腫瘤科，陜西 咸陽 712000

食管癌是一種起源于上皮組織的惡性腫瘤，發病率及病死率均較高，各國的發病率與病死率差異較大，亞洲地區食管癌中95%均為鱗狀細胞癌，而歐美國家則以腺癌居多，鱗狀細胞癌具有較高的局部復發率，而腺癌則更易發生轉移[1]，因此，不同地區對于食管癌治療模式及預后探討的研究報道亦存在一定差異。目前，手術切除仍是食管癌的首選治療方式，但多數患者確診時已為局部晚期，錯失了手術機會，同步放化療是失去手術機會的局部晚期食管癌患者的標準治療方案[2]。但有研究顯示[3]，同步放化療后，食管癌患者5年生存率及局部控制率并不理想，需要探討新的治療模式以提高臨床療效。目前，靶向治療逐漸受到臨床關注，尼妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，既往臨床研究已驗證了其在抗腫瘤及增敏方面的療效及安全性[4]，國外相關研究顯示，尼妥珠單抗聯合化療治療無法手術食管癌患者的療效較好[5]。本研究探討同步放化療聯合尼妥珠單抗治療食管癌的療效性及安全性，并分析預后的影響因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2014年12月延安大學咸陽醫院收治的食管癌患者。納入標準：經病理學、影像學等檢查證實為食管癌；均無法進行手術治療，而接受同步放化療和（或）靶向治療；臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70 分[6]；均未接受胸部放療、化療及其他抗腫瘤治療；至少有1個可測量病灶；無食管穿孔前征象；病歷及隨訪資料完整。排除標準：既往惡性腫瘤史；合并嚴重不可控內科疾病；未完成全部治療療程；存在放化療禁忌證；合并重要器官功能障礙。依據納入和排除標準，本研究共納入96例食管癌患者，依據治療方式的不同分為聯合組（n=52）和同步放化療組（n=44），同步放化療組患者接受同步放化療治療，聯合組患者在此基礎上聯合尼妥珠單抗靶向治療。聯合組中男33例，女19例；年齡33～72歲，平均（54.75±8.63）歲；腫瘤部位：頸胸上段19例，胸中下段33例；病理類型：鱗狀細胞癌43例，腺癌7例，小細胞癌2例；臨床分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期20例。同步放化療組中男29例，女15例；年齡32～74歲，平均（55.13±7.95）歲；腫瘤部位：頸胸上段14例，胸中下段30例；病理類型：鱗狀細胞癌38例，腺癌5例，小細胞癌1例；臨床分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期16例。兩組患者性別、年齡和腫瘤部位比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者接受同步放化療。化療方案為多西他賽+順鉑（TP方案）：第1天，多西他賽60 mg/m2；第2天，順鉑75 mg/m2。放療前3天開始第1個療程，共進行2個療程。放療方案：放療靶區為食管病變及區域淋巴結累及野，以食管壁厚度＞0.5 cm或不含氣腔的管壁直徑＞1.0 cm為標準，并參考食管鋇餐造影、纖維胃鏡等檢查結果確定腫瘤靶區；腫瘤靶區前后左右外擴0.5 cm，上下兩端外擴2.0 cm，并依據解剖屏障進行手工調整，作為臨床靶區；臨床靶區上下外擴1.0 cm，前后左右外擴0.5 cm作為計劃靶區；短徑≥1.0 cm，特殊部位淋巴結長徑≥0.5 cm或淋巴結較小但形態不規整、伴有環形強化為縱隔淋巴結腫瘤靶區；縱隔淋巴結腫瘤靶區均勻外擴0.5 cm為淋巴結臨床靶區；臨床靶區外擴0.5 cm為淋巴結計劃靶區。要求95%的計劃靶區接受100%的處方劑量照射。放療劑量為54.0～66.0 Gy，每次2.0 Gy。聯合組患者在對照組同步放化療的基礎上予以尼妥珠單抗靶向治療：放療前4天，尼妥珠單抗200 mg，靜脈滴注，每周1次。共治療6次，給藥過程中及給藥后，密切監測患者生命體征。放化療過程中及放化療結束后，兩組患者均予以止吐、護肝保胃等治療，針對白細胞減少、血小板降低、放射性食管黏膜炎等癥狀予以對癥處理。

1.3 觀察指標和評估標準

①取兩組患者空腹靜脈采血3～5 ml，置于干燥試管中，靜置2 h后，離心半徑15 cm，4000 r/min離心10 min后分離血清，-70℃低溫保存，采用酶聯免疫法檢測兩組患者血清腫瘤標志物水平，包括血小板反應蛋白 1（thrombospondin 1，TSP1）及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。②采用門診、電話、走訪等形式對所有患者進行為期5年的隨訪，每6個月隨訪1次，進行造影、CT、喉鏡等項目檢查，以末次隨訪患者主訴、臨床癥狀、影像學結果等綜合評估療效，比較兩組患者3、5年生存率。③采用改良實體瘤療效評價標準[7]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有靶病灶均無動脈期增強；部分緩解（partial response，PR），靶病灶增強掃描動脈期的直徑總和縮小≥30%；疾病進展（progressive disease，PD），靶病灶增強掃描動脈期的直徑增大≥20%或出現新的病灶；疾病穩定（stable disease，SD），靶病灶的縮小程度未達到PR標準，且增大程度未達到PD標準。總有效率（%）=（CR+PR）例數/總例數×100%。④依據美國腫瘤放射治療協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOC）放射損傷分級標準及血液學毒性評價標準[8]，評估兩組患者的不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗；食管癌患者預后的影響因素采用Cox回歸模型分析；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清TSP1、VEGF比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清TSP1水平均高于本組治療前，VEGF水平均低于本組治療前，且聯合組患者血清TSP1水平高于同步放化療組患者，VEGF水平低于同步放化療組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.2 臨床療效的比較

聯合組患者的總有效率為82.69%（43/52），高于同步放化療組患者的61.36%（27/44），差異有統計學意義（χ2=5.490，P=0.019）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.3 生存情況的比較

聯合組患者3、5年的生存率分別為50.00%（26/52）和38.46%（20/52），均高于同步放化療組患者的29.55%（13/44）和18.18%（8/44），差異均有統計學意義（χ2=4.134，P=0.042；χ2=4.744，P=0.029）。

2.4 食管癌患者預后影響因素的單因素分析

不同年齡、性別和病理類型食管癌患者生存時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。不同腫瘤部位、放療劑量、治療方式、血紅蛋白分級和臨床分期食管癌患者生存時間比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

2.5 食管癌患者預后影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的腫瘤部位、放療劑量、治療方式、血紅蛋白毒性分級和臨床分期作為自變量納入Cox分析，結果顯示，腫瘤位于胸中下段、放療劑量＜60 Gy、治療方式為單純同步放化療、血紅蛋白分級3～4級、臨床分期為Ⅳ期是食管癌患者預后的獨立危險因素（P＜0.05）。（表4）

2.6 不良反應發生情況的比較

聯合組發生2級以上放射性肺炎52例，放射性食管黏膜炎17例，血液學毒性19例，同步放化療組發生2級以上放射性肺炎14例，放射性食管黏膜炎14例，血液學毒性17例，兩組患者各不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表3 食管癌患者預后影響因素的單因素分析

表4 食管癌患者預后影響因素的Cox分析

3 討論

食管癌的發病率、病死率及復發率較高，其發病因素較多，各地因飲食習慣、環境因素等差別，食管癌的發病率亦不盡相同[9]。多學科治療是臨床公認治療方式，研究認為，靶向治療、同步放化療等治療方法可明顯抑制表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達，從而介導腫瘤增殖，促進腫瘤細胞凋亡[10]。放射治療是中晚期食管癌的主要治療方式之一，對手術難度大、失去手術機會的患者有效，臨床亦可采用手術聯合放療治療，術前可通過放療縮小腫瘤以降低手術難度。目前，以調強放療為主的綜合治療方式逐漸受到臨床關注，研究表明，同步放化療治療中晚期食管癌能夠取得較為理想的臨床效果，放化療對患者創傷較小，術后恢復快，可明顯降低術后短期病死率[11]。化療能增強腫瘤細胞對放療的敏感性，提高抗腫瘤效果，雖然也有放療不良反應發生風險，但與單獨放療比較并無明顯差異。

研究顯示，EGFR及相關受體可參與腫瘤細胞凋亡及增殖等多種過程，因此，針對EGFR進行靶向治療對EGFR高表達的多種腫瘤效果明顯[12]。食管癌組織EGFR的陽性表達率可高達50%～60%，其表達不僅增加了腫瘤的惡性程度，還與化療耐受性有關，因此，采取相關措施阻斷其介導的相關信號，可抑制腫瘤新生血管、降低腫瘤侵襲能力，誘導腫瘤細胞凋亡，發揮明顯的抗腫瘤作用。尼妥珠單抗是一種以EGFR為靶點的重組人源化單克隆抗體，能夠特異性結合EGFR，抑制EGFR與其配體結合，阻斷EGFR介導的信號通路，從而阻斷由此引發的促腫瘤增殖及腫瘤新生血管增殖凋亡作用[13]。同時，尼妥珠單抗還可通過細胞毒性機制抑制腫瘤生長、轉移[14]。研究表明，尼妥珠單抗具有調控細胞增殖周期的作用，從而能達到放化療增敏效果，其表皮因子受體單克隆抗體的特性也有食管癌放化療增效作用[15]。

早期食管癌的治療以手術為主，但該病發病隱匿，早期癥狀不明顯，多數患者就診時已處于中晚期，局部病灶廣泛且淋巴結大面積轉移，甚至遠處轉移，已失去了手術機會。本研究所選取研究對象為中晚期患者，因此，均未進行手術治療。本研究采用同步放化療聯合尼妥珠單抗治療食管癌療效明顯，結果顯示，聯合組患者的總有效率為82.69%，高于同步放化療組患者的61.36%，說明尼妥珠單抗聯合同步放化療的抗腫瘤效果優于單獨同步放化療。TSP1直接或間接參與了新生血管形成的各個環節，能夠抑制腫瘤新生血管生成[16]。VEGF能夠特異性與血管內皮結合，刺激血管內皮細胞增殖，可促進內皮細胞遷移和腫瘤細胞轉移[17]。本研究選取TSP1和VEGF作為血清腫瘤標志物，結果顯示，治療后，兩組患者血清TSP1水平均高于本組治療前，VEGF水平低于本組治療前，且聯合組患者血清TSP1水平高于同步放化療組患者，VEGF水平均低于同步放化療組患者，進一步提示同步放化療聯合尼妥珠單抗治療食管癌優勢明顯。費立升等[18]采用尼妥珠單抗聯合同步放化療治療98例局部晚期食管癌患者，結果顯示，總有效率高達81.8%，與本研究結果相仿。

本研究結果顯示，聯合組患者3、5年的生存率分別為50.00%和38.46%，均高于同步放化療組患者的29.55%和18.18%，表明尼妥珠單抗聯合同步放化療能夠明顯提高食管癌患者的生存率。食管癌細胞擴散呈跳躍性，容易復發，而腫瘤細胞集中在局部，采用化療聯合尼妥珠單抗能夠有效提高藥物濃度，并集中作用于局部，可短時間內大量殺死腫瘤細胞；在此基礎上聯合放療能夠切斷腫瘤與正常組織間的血供，影響腫瘤血供，促進腫瘤細胞凋亡[19]。雖然同步放化療聯合尼妥珠單抗療效顯著，可明顯延長患者的生存時間，但仍具有一定的不良反應發生風險。而本研究中，兩組患者2級以上放射性肺炎、放射性食管黏膜炎、血液學毒性等不良反應發生率無明顯差異，表明同步放化療聯合尼妥珠單抗安全可靠，在同步放化療基礎上并未明顯增加不良反應，王麗權等[20]研究也顯示，僅1例患者接受尼妥珠單抗治療后出現血壓下降，放射性食管炎、骨髓抑制等發生率雖較高，但予以對癥處理后癥狀有所緩解。

本研究采用Cox分析影響食管癌患者預后的因素，結果顯示，腫瘤位于胸中下段、放療劑量＜60 Gy、治療方式為單純同步放化療、血紅蛋白分級3～4級、臨床分期Ⅳ期是食管癌患者預后的獨立危險因素（P＜0.05）。表明臨床在考慮器官危及劑量情況下，應盡可能提高病灶放療劑量；在同步放化療基礎上聯合尼妥珠單抗治療療效更加優異，避免反復治療，延長生存周期的同時還可提高生命質量。

綜上所述，同步放化療聯合尼妥珠單抗可明顯提高食管癌患者的臨床療效，延長生存時間，且未增加不可逆的不良反應。臨床治療應在評估患者機體狀況下，選取合適放療劑量，制訂合理治療方案，減少對患者預后的影響。