區域動脈灌注化療聯合腹腔鏡手術在中晚期結直腸癌中的應用效果及對血清腫瘤標志物的影響

沈永生，王智民，邢志偉

新鄭市人民醫院普外科，鄭州 451100

結直腸癌是消化系統常見的惡性腫瘤，隨環境惡化和人群生活習慣的改變，中國結直腸癌的發病率逐年升高，患者早期臨床癥狀不明顯，多數患者以腹痛、消化不良就診，容易延誤病情。目前，手術切除是臨床唯一結直腸癌的根治方法，但多數中晚期患者手術切除的效果不佳，需要采取綜合治療為主的治療方案[1]。區域動脈灌注化療（preoperative regional intra-arteral chemotherapy，PRAC）是近年來發展的治療方法，在介入定位技術輔助下通過自腫瘤供血動脈直接向腫瘤組織灌注化療藥物以確保腫瘤局部化療藥物濃度達到最高，避免了化療藥物同血漿蛋白結合導致效果降低，而且有助于提升手術治療效果[2]。本研究探討PRAC聯合腹腔鏡手術在中晚期結直腸癌中的治療效果，以期為臨床提供指導依據，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年6月至2019年6月在新鄭市人民醫院擬實施腹腔鏡手術的144例結直腸癌患者。納入標準：①依據中國臨床腫瘤協會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）制定的結腸癌、直腸癌診療指南中關于結直腸癌的診斷標準[1]；②術前經腸道鏡取活組織病理學檢查證實；③TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期。排除標準：①既往腹部手術史；②肝腎功能異常等其他嚴重疾病；③合并嚴重貧血或凝血功能障礙疾病；④合并其他部位惡性腫瘤。根據入院順序將144例結直腸癌患者觀察組和對照組，每組72例，對照組患者僅接受腹腔鏡手術治療，觀察組腹腔鏡手術術前接受PRAC治療。觀察組中男40例，女32例；年齡37～75歲，平均（58.1±7.0）歲；疾病類型：結腸癌44例，直腸癌28例：TNM分期：Ⅱ期47例，Ⅲ期25例；病理類型：腺癌54例，黏液腺癌13例，其他類型5例。對照組中男37例，女35例；年齡41～75歲，平均（59.4±6.8）歲；疾病類型：結腸癌40例，直腸癌32例：TNM分期：Ⅱ期51例，Ⅲ期21例；病理類型：腺癌57例，黏液腺癌11例，其他4例。兩組患者年齡、性別和TNM分期等基線特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

PRAC：采用Seldinger法經患者右側股動脈插管，按照腫瘤部位選擇經腸系膜上動脈至右結腸動脈、結腸中動脈、左結腸動脈，或者經腸系膜下動脈至乙狀結腸動脈、直腸上動脈進行插管。插管完成后采用數字減影血管造影將微導管插入至腫瘤血液供應動脈，化療方法為5-氟尿嘧啶1000 mg+絲裂霉素10 mg+順鉑50 mg，直腸癌患者采用40%碘油注入局部血管進行栓塞，結束后拔除導管進行消毒，1周后進行手術治療。觀察組患者PRAC后接受腹腔鏡手術，對照組患者僅接受腹腔鏡手術治療，麻醉后建立二氧化碳人工氣腹，置入腹腔鏡器械，常規探查是否存在病變周圍組織器官轉移，分離腹腔內粘連、腸系膜下動脈根部和Tolds筋膜，徹底清掃淋巴組織，采用超聲刀分離腸系膜，切除腫瘤瘤體和受侵犯的組織，腫瘤兩端需切除足夠長度的腸管，按照腫瘤位置選擇腫瘤切除術式，避免損傷輸尿管和神經，重建結腸癌患者的消化道，直腸癌患者則采取腸管吻合術。

1.3 觀察指標

①比較兩組患者的一般手術指標，包括手術時間、術中出血量、切口長度、清掃淋巴結數目、術后肛門首次排氣時間和住院時間等。②手術前后，比較兩組患者血清腫瘤標志物水平，包括生長相關基因產物β（growth-related gene product β，GROβ）、血管生成素樣蛋白2（angiogenin-like protein 2，ANGPTL2）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）。③術后2年，比較兩組患者的復發率和生存率。④比較兩組患者并發癥發生情況，包括切口感染、泌尿系統感染、尿潴留和腸梗阻。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般手術指標的比較

兩組患者手術時間、術中出血量、切口長度、清掃淋巴結數目、術后肛門首次排氣時間和住院時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的一般手術指標（±s）

表1 兩組患者的一般手術指標（±s）

指標手術時間（min）術中出血量（ml）切口長度（cm）清掃淋巴結數目（個）術后肛門首次排氣時間（d）住院時間（d）觀察組（n=72）204.6±18.4 143.8±30.5 6.1±1.4 15.9±2.7 2.8±0.6 13.5±2.4對照組（n=72）210.0±20.5 148.0±36.2 5.9±1.1 15.8±2.4 3.0±0.8 13.8±2.8

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

化療前，兩組患者血清GROβ、ANGPTL2、CEA、CA19-9水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；術前、術后2周，觀察組患者血清GROβ、ANGPTL2、CEA、CA19-9水平均明顯低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

2.3 并發癥發生情況的比較

觀察組患者的并發癥總發生率為9.72%（7/72），與對照組患者的13.89%（10/72）比較，差異無統計學意義（χ2=0.600，P=0.438）。（表3）

表2 兩組患者不同時間點血清腫瘤標志物水平的比較

表3 兩組患者的并發癥發生情況[n（%）]

2.4 預后情況的比較

隨訪2年，觀察組患者的復發或轉移率為25.00%（18/72），低于對照組患者的 41.67%（30/72），差異有統計學意義（χ2=4.500，P=0.034）；觀察組患者的的生存率為88.89%（64/72），與對照組患者的79.17%（57/72）比較，差異無統計學意義（χ2=5.535，P=0.111）。

3 討論

結直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，嚴重威脅患者的身心健康和生命安全，在消化系統腫瘤中發病率僅次于胃癌。結直腸癌的發生于細胞失控性增殖和細胞凋亡調節平衡密切相關[3-4]。研究顯示，一半以上的直腸癌來自腺瘤惡變，患者可出現增生-腺瘤-惡性腫瘤的演變過程，因此，現代醫學發現，在分子水平認識腫瘤基因表達和調控可為腫瘤的治療提供新方向[5]。目前，臨床對直腸癌的發病機制尚未十分明確，主要與遺傳易感性、生活習慣改變等多種因素有關，手術是臨床根治直腸癌的主要方法，但人體直腸和附近的臟器缺乏漿膜層的覆蓋，因此直腸部位腫瘤容易出現浸潤，而且手術切除存在一定的困難，導致手術過程中容易出現復發和轉移，因此，需要接受綜合的治療措施[6-7]。腹腔鏡手術具有創傷小、術中出血量少，疼痛輕微、術后胃腸功能恢復快、瘢痕小、術后并發癥少、住院時間短和遠期生存率高的優勢[8]。腹腔鏡通過高清的腹腔鏡設備提高了手術視野的清晰度，使手術醫師更容易準確的查看相應的解剖層面，更為精確的辨別腹腔內的血管、神經及淋巴組織，減少對血管神經的損失，極大地保護了盆腔自主神經系統的功能，并對判斷腫瘤的切除范圍及淋巴結的清掃范圍有重要意義，從而使手術操作更為精準[9]。

目前，研究顯示，中晚期結直腸癌患者單獨手術治療的效果有限，應聯合多種新輔助治療方法綜合治療，術后化療一直是臨床重要的輔助治療方案，可提高患者的生存率，但單純輔助化療效果并不能令人滿意，術前接受新輔助化療可殺傷可能出現的轉移的惡性腫瘤細胞，提高手術效果[10]。本研究采用PRAC聯合腹腔鏡手術治療中晚期結直腸癌，一方面，局部用藥可減少對非靶器官的損傷，全身毒性反應相對輕微，同時開展大劑量聯合沖擊化療可以提升腫瘤區域的藥物濃度，延長靶組織的作用時間，提高了藥物的利用率，增強了殺傷效果[11-12]；另一方面，PRAC聯合腹腔鏡手術可利用高濃度的化療藥物形成的血管炎性反應影響腫瘤血液供應，形成缺血性壞死減少手術過程中的播散，且藥物可以回流到門靜脈并進入肝臟，對預防和治療肝轉移有重要意義[13]。本研究分析了結直腸癌患者體內多種腫瘤標志物水平的變化，其中GROβ在腫瘤的發生、轉移過程中均有參與，在炎性反應和腫瘤生長過程中均有表達[14]；ANGPTL2是血管生成素蛋白家族，在肥胖相關的代謝疾病、腫瘤發展過程中有重要作用，其在腫瘤組織中表達水平高于癌旁組織；CEA和CA19-9均是結直腸癌中異常升高的常用腫瘤標志物[15]。本研究結果顯示，術前、術后2周，觀察組患者血清GROβ、ANGPTL2、CEA、CA19-9水平均明顯低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。表明采用PRAC聯合腹腔鏡手術可明顯降低中晚期結直腸癌患者的腫瘤標志物水平。

本研究結果顯示，兩組患者手術時間、術中出血量、切口長度、清掃淋巴結數目、術后肛門首次排氣時間和住院時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。表明術前接受PRAC治療中晚期結直腸癌不會影響手術效果。觀察組患者的并發癥總發生率為9.72%，與對照組患者的13.89%比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明術前開展PRAC治療不會增加中晚期結直腸癌患者手術并發癥的發生風險。隨訪2年，觀察組患者的復發或轉移率為25.00%，低于對照組患者的41.67%，差異有統計學意義（P＜0.05），表明術前PRAC治療能夠降低中晚期結直腸癌患者的復發轉移率。本研究證實了術前PRAC聯合腹腔鏡手術治療可以降低中晚期結直腸癌患者的術后復發轉移率，為臨床合理選擇中晚期結直腸癌方案提供了依據，但本研究納入樣本量較少，需進行進一步的臨床研究來驗證。

綜上述所，PRAC聯合腹腔鏡手術可降低中晚期結直腸癌患者的腫瘤標志物水平，可降低術后復發或轉移率，但對患者生存情況的影響并不明顯，且不增加手術并發癥的發生風險。