偏頭痛患者腦白質高信號與右向左分流相關性的福建地區單中心研究

林 攀， 姜明靜， 陳園琴， 黃志珍， 盧珍友， 吳洪毅， 何祥盛， 陳 星

偏頭痛是臨床常見的原發性頭痛類型，也是一種常見的慢性神經血管性疾病，表現為反復發作、一側或雙側搏動性的劇烈頭痛，多發生于偏側頭部，可合并自主神經系統功能障礙如惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀[1]。偏頭痛還可能導致認知障礙、腦白質病變，甚至引起腦梗死等，嚴重危害人類健康[2]。既往認為，偏頭痛一般無影像學的腦結構異常，但隨著影像技術的發展，偏頭痛的腦白質病變逐漸被認識和重視。偏頭痛患者的腦白質病變在影像學上通常表現為核磁共振Flair序列腦白質高信號(white matter hyperintensities，WMHs)，但其發生機制仍未明確。近幾年，國內外的研究發現，右向左分流(right-to-left shunt，RLS)與偏頭痛之間存在聯系，RLS可能是偏頭痛新的致病機制，甚至還可能增加腦白質病變的風險。本研究以中國南方福建地區的偏頭痛患者為研究對象，進行頭顱MRI檢查明確有無WMHs并分析病變的程度，使用經顱多普勒超聲(transcranial doppler，TCD)發泡試驗診斷RLS，統計偏頭痛患者中RLS的陽性率及分布情況，再進一步分析WMHs與RLS之間的聯系，研究情況匯報如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究獲得醫院倫理委員會批準，所有入組對象均簽署知情同意書。入選2017年7月至2019年6月，連續在福建省龍巖市第二醫院神經內科就診并確診為偏頭痛的106例患者為研究對象。納入標準：①所有研究對象必須是由從事神經內科專業的臨床醫師根據國際頭痛協會制定的國際頭痛分類第三版beta版(ICHD-Ⅲ beta)[3]確診為偏頭痛的患者；②年齡18～50歲；③同意并簽署知情同意書。排除標準：①繼發性頭痛及偏頭痛以外的其他原發性頭痛；②具有明確腦血管病高危因素的患者，包括：高血壓病、糖尿病、高脂血癥、長期大量吸煙、高同型半胱氨酸血癥等；③磁共振檢查禁忌者；④有明確病因的腦白質損傷，如一氧化碳中毒、缺氧性腦病、免疫性白質脫髓鞘、低血糖等導致腦白質異常表現；⑤認知功能損害明顯，以及特殊的白質腦病如CADASIL等情況；⑥超聲證實存在嚴重動脈粥樣硬化導致顱內外大血管狹窄及閉塞的患者；⑦無法進行標準TCD發泡試驗的各種因素，包括：顳窗穿透不良，各種原因不能完成合格的Valsalva動作等情況；⑧拒絕簽署知情同意書的患者。

1.2 資料及方法 入選的偏頭痛患者共106例，其中，先兆偏頭痛11例，無先兆偏頭痛95例。研究對象的基本資料如下：男性31例，女性75例，平均年齡(33.95±9.87)歲，病程(68±32) m，發作頻率(1.9±1.5)次/m，VAS評分(7.2±0.8)分，MoCA評分(27.3±0.9)分。

以上研究對象均進行頭顱MRI檢查，收集影像學資料(詳見1.3)；行TCD發泡試驗檢查，進行RLS的診斷和分級(詳見1.4)。

1.3 頭顱MRI檢查 研究對象的頭顱MRI檢查均由西門子3.0T磁共振成像設備完成，檢查序列包括T1加權序列、T2加權序列、DWI序列、FLAIR序列。頭顱MRI檢查結果由1名磁共振診斷醫師和1名神經內科副主任醫師共同完成。收集所有入選偏頭痛患者影像學資料，按有無存在WMHs分為兩組。存在WMHs的病例采用Fazekas量表[4](0～6分)對WMHs進行評分，分數是根據以下腦室旁和深部白質信號兩部分相加所得。腦室旁高信號：①0分：無病變；②1分：帽狀或者鉛筆樣薄層病變；③2分：病變呈光滑的暈圈；④3分：不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。深部白質信號：①0分：無病變；②1分：點狀病變；③2分：病變開始融合；④3分：病變大面積融合。偏頭痛合并WMHs典型病例的MRI示例如圖1。

1.4 TCD發泡試驗的操作 設備為安裝有“XL2智慧型發泡試驗軟件”的德力凱EMS-9PB經顱多普勒超聲儀，操作員由1名經驗豐富的TCD技術員和1名經專業培訓并熟練操作的護士組成。操作流程：①監測左側大腦中動脈(LMCA)，設置為雙深度模式(取樣容積10，深度差12)，選取深度在48～52/60～64 mm；②Valsalva動作方案采用“LP吹氣法”[5]，對壓力計吹氣40 mmHg并堅持10 s(見圖2)；③患者取仰臥位，留置右側肘靜脈通路并接三通閥，三通閥分別接兩支10 ml注射器，其中一支裝有9 ml生理鹽水+1 ml清潔空氣并回抽一滴患者的血液[6]，然后兩支注射器來回推注20次，制作成混血激活生理鹽水(ASb)；④單通道監測模式，將ASb“彈丸”式全部注射，系統自動記錄推注后25 s內的血流及栓子信號情況；⑤間隔2 min；⑥再次進入監測記錄模式，再次推注混血激活鹽水，囑患者在推注后5 s做上述“LP吹氣法”Valsalva動作，系統自動記錄推泡25 s內的血流及栓子信號情況；⑦間隔2 min，重復步驟⑥一次；⑧右向左分流的發泡試驗分級診斷依據讀取吉林大學第一醫院邢英琦等提出的5級分級法[7]預寫入診斷系統(見表1)，操作完畢后讀取First HITS(推泡后第一個微泡出現的時間)、25 s/Total HITS(監測時間窗內的栓子數)、分流等級等診斷數據，錄入統計(見圖3)。

1.5 統計學分析 采用SPSS20.0統計學軟件進行統計分析。計量資料用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。所有數據均為雙側檢驗，P<0.05認為有統計學意義。

2 結 果

2.1 RLS陽性率分布情況 研究對象根據頭顱MRI檢查分為腦白質高信號組(記為“WMHs+”)和無腦白質高信號組(記為“WMHs-”)。106例偏頭痛患者中，“WMHs+”組33例，陽性檢出率為31.1%。在這33例“WMHs+”組中，Fazekas量表得分低于2分的達30例(90.9%)。TCD發泡試驗發現，研究對象的RLS總陽性率為48.1%(51/106)，各分流級別分布情況為：Ⅰ級分流27例(25.5%)，Ⅱ級分流4例(3.8%)，Ⅲ級分流6例(5.6%)，Ⅳ級分流14例(13.2%)。“WMHs+”組中，Ⅰ級分流5例，Ⅱ級分流1例，Ⅲ級分流3例，Ⅳ級分流10例；“WMHs-”組中，Ⅰ級分流22例，Ⅱ級分流3例，Ⅲ級分流3例，Ⅳ級分流4例。以上率的分布情況見圖4。

2.2 統計學分析 為了方便比較，我們把RLS的分流等級做兩種歸類方案：①方案一：按是否分流分為“發泡陽性”組和“發泡陰性”組；②方案二：分為“大量分流”和“非大量分流”兩種類型，即Ⅲ級分流和Ⅳ級分流歸為“大量分流”，把無分流、Ⅰ級分流和Ⅱ級分流合并為“非大量分流”。研究結果發現，“WMHs+”組和“WMHs-”組相比較，兩組發泡試驗總體陽性率沒有統計學差異(P>0.05，χ2=1.719)，但“WMHs+”組的大量分流率顯著高于“WMHs-”組，具有統計學意義(P<0.01，χ2=13.188)(見圖5)。

A～C：頭顱MRI的Flair序列可見腦室旁、腦白質異常高信號征，Fazekas量表：2分

表1 右向左分流的發泡試驗5級分級法

A：患者對著接有吹氣筒的表式壓力計吹氣；B：吹氣力度需達到40 mmHg(紅色箭頭)并維持10 s以上

A、B：單通道監護左側大腦中動脈見大量微泡信號(紅色箭頭)；C：診斷讀數包括First HITS、25 s/Total HITS和系統自動診斷分級結論(紅色箭頭)，圖例判定為RLS-Ⅲ級分流

注：“WMHs+”代表偏頭痛合并腦白質高信號，“WMHs-”代表偏頭痛無腦白質高信號

“WMHs+”組和“WMHs-”組相比較，兩組發泡試驗總體陽性率沒有統計學差異，但“WMHs+”組的大量分流率顯著高于“WMHs-”組，具有統計學意義，*P<0.01

3 討 論

Valentine等[8]在1980年首次描述了CT所見的腦白質異常，隨著影像技術發展，腦白質病變(cerebral white matter lesion，WML)成為了常見的影像學術語，在CT和MR報告上頻繁出現。MRI的Flair序列對WML的檢測非常敏感，通常表現為腦室旁、腦深部白質區域的腦白質高信號征(WMHs)。WMHs通常見于健康的中老年人或是動脈粥樣硬化的患者，且WMHs的發生率會隨著年齡的增加而增多[9]。多數學者認為其形成原因是腦部的缺血性損傷。從解剖學上分析，支配大腦深部白質的深穿支動脈為終末動脈，很少甚至完全沒有側支循環，使腦白質對缺血易感，導致WMHs容易發生在中老年人、動脈粥樣硬化的患者。然而，我們在臨床工作中觀察到，WMHs也可以出現在部分年輕人，特別是偏頭痛的患者。這些年輕的偏頭痛患者不具備吸煙、高血壓、糖尿病等腦血管病高危因素，頸部血管彩超和TCD常規檢查無異常，也沒有中毒、遺傳代謝疾病以及其他導致腦白質病變的病因。是何種發病機制導致這些年輕的偏頭痛患者WMHs的發生？國內多中心研究發現，偏頭痛與右向左分流(RLS)有關，尤其與大量分流的RLS密切相關，建議對偏頭痛患者進行RLS的檢測[10]。我們參與了這項多中心研究試驗，對偏頭痛患者常態化進行TCD發泡試驗檢查，發現偏頭痛合并WMHs的患者發泡試驗往往呈現為陽性，甚至經常出現雨簾級大量分流的病例。從這些現象我們觀察到偏頭痛患者的WMHs和RLS可能存在聯系，查閱文獻，日本的一項單中心研究已證實了日本偏頭痛患者RLS和WML存在關聯[11]。為此，我們設計了這項研究，旨在了解進一步探索偏頭痛的病理生理機制，為將來偏頭痛的評估和治療方案提供一些理由和根據。

本研究經過嚴格的入組標準篩選后發現，WMHs在福建地區偏頭痛人群中檢出率為31.1%，與文獻報道的數據接近[12，13]。也就是說，每3例確診為偏頭痛的患者中就有1例可能存在WMHs。偏頭痛患者發生WMHs的風險是非偏頭痛人群的4倍[14]。經影像學分析和Fazekas量表評估，本研究中偏頭痛患者的WMHs病變程度普遍較輕，Fazekas量表多在2分以內。國內外的研究結果指出，偏頭痛的腦白質損害程度與偏頭痛的病程、先兆癥狀、發作頻率、頭痛嚴重程度及持續時間等因素有關[14，15]，上述疾病特征決定了腦缺血損傷的頻率和程度。基于以上理論依據，本研究入組的對象多數病程不長(病程均值在6 y左右)、發作頻率不高(發作頻率每月2次左右)，可以解釋Fazekas量表普遍得分低的現象。

RLS是指體循環和肺循環之間存在潛在的異常通道，病因最主要是卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)，約占所有RLS的95%[16]。經食管超聲心動圖(echocardiography，TEE)被認為是診斷PFO的“金標準”，在RLS的診斷扮演不可或缺的重要角色，但TEE作為侵入性檢查，不易為患者接受。TCD是可以檢測RLS的診斷工具，其主要原理是：當使用TCD設備監測腦血流的時候，通過從受檢者的肘靜脈注射含有微泡的生理鹽水，若受檢者存在右向左分流，就可在規定時間內探及氣栓(微泡)信號[16]。TCD發泡試驗與TEE相比，有很高的敏感性和特異性，還具有無創、經濟、便捷、可重復等優勢，還能發現較為少見的心外型RLS如肺動靜脈瘺(pulmonary arteriovenous fistula，PAVF)[17]，適合作為檢測RLS的首選篩查手段[18]。本研究采用TCD發泡試驗診斷RLS并對其進行分級，可靠性好。研究結果提示，偏頭痛患者的RLS總體陽性率達到了48.1%，顯著高于正常人(正常人RLS陽性率28.7%)，再次證實了偏頭痛與RLS有關[19]。

關于WMHs和RLS二者的關系，我們采用了兩種方案進行比較。“方案一”是單純比較WMHs和RLS二者的陽性率，無統計學意義，未能證實二者的關聯，原因考慮主要是：(1)樣本量不足，且存在較多不可預測的混雜偏倚；(2)無健康對照組，不能說明WMHs的發生是否為年齡自然老化所致還是偏頭痛導致；(3)量化分層不足，例如RLS的分級診斷，目前普遍認為小量分流與偏頭痛無相關性[20]，臨床意義不大。因此，“方案二”在“方案一”的基礎上進行改良，將RLS的診斷分級進行歸類，分為“大量分流”和“非大量分流”兩種類型。研究結果發現，“WMHs+”組的大量分流率顯著高于“WMHs-”組，說明了大量分流的RLS可能是導致偏頭痛患者WMHs的始動因素。綜上，可以認為WMHs和RLS是存在關聯的，特別是大量分流的RLS應引起臨床的重視。RLS引起偏頭痛發作，直接或間接作用在腦血管導致腦缺血，從而逐漸出現WMHs，推測主要是如下幾種機制：(1)肺循環內的一些血管活性物質，如5-羥色胺、內皮素或小栓子通過異常通道如PFO直接到達體循環，作用在腦血管，引起偏頭痛發作；(2)反常的空氣栓子通過PFO，誘發腦電活動，導致偏頭痛發作；(3)PFO一定程度上會引起短暫的局部動脈供血區低灌注，引起皮質擴布抑制(cortical spreading depression，CSD)，誘發偏頭痛先兆發作[21]。

本研究對偏頭痛患者WMHs和RLS進行了初步的探索，發現大量分流的RLS會增加偏頭痛患者WMHs發生的風險，但仍有研究設計的不足。不論是偏頭痛本身，還是WMHs，都有錯綜復雜的病因和影響因素，需要有大樣本的、多中心的病例對照研究進一步觀察和證實，進行多因素統計學分析。另外，健康人群中發現大量RLS，是否同樣也會增加WMHs的風險，是否需要干預？關閉卵圓孔能否減少WMHs的發生？這些問題都尚待解決。目前，邢英琦教授牽頭的“中國偏頭痛患者右向左分流與腦白質病變相關性的多中心研究(CAMBRAIN研究)”正在進行，通過多中心大樣本量研究，深入探討右向左分流、偏頭痛和腦白質病變的關系。期待多中心的研究成果發布，并解決本研究留下了幾個問題，為偏頭痛患者的預防及治療提供更為有力的依據。