新冠疫苗：病毒的進化與默契

何承波

科學家們的判斷也許會越來越清晰：如果SARS-CoV-2（新冠病毒） 的行為跟它那些冠狀病毒表親一樣，COVID-19注定會成為一種季節性反復出現的大流行病。

偶有病毒學家們好奇，導致普通感冒的冠狀病毒，是否也是以流行病的形式開始，隨后作為常規病毒在人群中定居下來？2005 年，比利時的生物學家研究了冠狀病毒OC43的突變，認為它很可能是由一種感染奶牛的冠狀病毒演變而來。根據基因突變的規律，可推定這場突變發生在19世紀末。它是否跟1889年那場大流行有關聯，目前科學家還找不到確切依據。

西開普大學的冠狀病毒研究人員伯特拉姆·菲爾丁對媒體表示，這也許是個好消息，COVID-19會隨著時間的推移，變得不那么致命，從大流行病過渡為普通感冒。最理想的情況莫過于，疫苗有了，而你也懶得去接種了。

這將是病毒進化與人類達成的默契。

完美進化

幾千年里，一種未經命名的寄生物一直棲息于馬蹄蝠身上。隨著生存環境改變，或主動或被迫，蝙蝠們離開原來的生存環境，這種寄生物也找到了機會擴張自己的領地。

這種寄生物，正是新冠病毒的祖先。外溢事件發生于何時，經過了怎樣的中間宿主，我們暫時不得而知。可以肯定的是，我們無意間創造了某種環境，讓原本不會引起任何問題的病毒，進入了人群。

而它現在似乎告訴人類：“我現在很喜歡這里。”

新冠病毒是有惰性的，它們不完全活著，但也并非是死的。它們看上去如此微不足道。一億個冠狀病毒顆粒可以裝在針頭上，感染一個人或者動物，需要數萬個顆粒，而且要保持足夠的活力。

駐足一塊紙板上，它們能存活24個小時。在銅質物體上，它們的壽命有4個小時。漂浮空中，則更短，3個小時。極有限的情況，它們會以氣溶膠的形式存在。最佳的感染窗口，是在前10分鐘內。

無論如何，大多數會很快失去毒性。

新冠病毒乍看上去并不出眾，但它精于脫落。從黏液，從鼻涕，從痰液，甚至是通過呼吸。事了拂衣去，繼續揚帆起航，進入下一個宿主的呼吸道。

SARS-CoV-2跟SARS有密切的關聯，后者出現在2002年年末，感染8000 多人，但通過嚴密的隔離、接觸者追蹤和檢疫，疫情很快被撲滅。2004年，該病毒便銷聲匿跡。SARS-CoV-2有個很關鍵的差別。它能在宿主毫無癥狀的情況下，將自身傳播出去。那些傳播病毒的人，對自己的身體異常毫無覺察。

這也使得撲滅SARS的那種策略，失效了。

新冠病毒還有一種冠狀病毒家族成員所不具備的“才華”。其突刺抓住人類細胞的受體后，會有一種來自人類的特殊蛋白質—一種名為furin的酶，主動請纓，幫它們切掉突刺，好讓它們翻身躍入敵軍內部。

進化層面看，新冠病毒是一種完美的存在。它總在尋找一條無窮無盡的宿主鏈。

傳染是一個絕佳的途徑，幫助它們實現進化的最終目標。而人類對它們來說，是一個全新的自然棲息地，面對嶄新的宿主，接下來還有遙遠的征程，它們繼續負責更廣泛的感染。

它們將在人類中茁壯成長。

大眾的想象中，疫苗是終結這一混亂局面的大殺器。仿佛疫苗一來，這顆星球就能恢復如初，我們也能找回逝去的生活，摘下口罩，好讓陽光照在臉上。

成長，一個自我淘汰與自我適應的過程。毒性強的毒株可能會玩火自焚。剩下的，是那些生存能力越來越強的家伙。但它們對人類會相對友好一些，沒有那么可怕的致死率。

這種進化，已經顯現出它的生存優勢。半年過去，新冠疫情并沒有被掐滅的跡象，像打地鼠一樣，此處剛摁住，另一邊又露頭。美國剛有下降的趨勢，印度就出現了洪水猛獸般的暴發。截至9月底，后者確診病例即將破600萬，死亡逼近10萬。更值得擔憂的是，到了冬季，疫情恐將卷土重來。

美國范德堡大學的傳染病專家馬克·丹尼森就說，新冠病毒是我們的老師，它們用幾千年進化至此，而我們現在只能匆忙追趕。

大眾的想象中，疫苗是終結這一混亂局面的大殺器。仿佛疫苗一來，這顆星球就能恢復如初，我們也能找回逝去的生活，摘下口罩，好讓陽光照在臉上。但在疫苗和病毒進化的游戲中，我們能追趕得上嗎？換句話說，疫苗的研發進度，能趕上新冠的變異速度嗎？

答案是肯定的，但問題遠比這要復雜。

從D到G

大眾對病毒變異有一種認知偏差，認為新冠變異跟科幻作品中的“X戰警”一樣，一次簡單的基因突變，帶來了極具戲劇性的后果。

但現實世界里，病毒變異是正常的、隨機的，也是平凡到近乎庸常的。病毒是蛋白質包裹的基因組。入侵細胞后，病毒基因組發號施令，按照自身的“意志”來生產復制所需的蛋白質。

這是個容易出錯的過程，就像一個粗心大意的打字員，總會無意間弄錯幾個字母（比如把核苷酸A當作G），日積月累，錯別字越積越多。這就是突變。

這是流行病發展中自然而然的過程。積累了不同突變集，病毒家族樹會長出新的樹枝。但很難說它們就是一個全新的毒株，更多是指病毒的傳播性，致病能力（毒力）、是否被免疫系統以相同的方式識別（抗原性），或者對藥物的敏感性（抗藥性）等方面的不同。突變，影響的就是這些特性。多數情況下，病毒基因之書的錯別字，只是沉默表達，不具備任何意義。只是特定情況下，某些突變可能就會改變病毒的功能。

積累的突變多了，病毒表面蛋白質的形狀會發生改變。這讓人體免疫細胞犯了難，陌生面孔，不認識了，也識別不了，更不能發起攻擊。這也是疫苗研發的難題。流感病毒以突變快速著稱，疫苗必須每年更新，重新注射，激活免疫細胞對新毒株的記憶，避免病毒入侵時它們無動于衷。

跟流感病毒不同，新冠病毒變異要慢一些，大概每半個月會出現一次，是流感病毒的十分之一。這得益于新冠病毒特有的校對酶。這是個蛋白質，位于RNA鏈的上端，它會提前檢查病毒的錯誤，類似于一位圖書校對員，防止錯誤的基因字母被寫進去。

病毒的傳染性和毒力，是由多個基因控制的。改變其特性是一個復雜的過程，通常不是單一突變的結果。照此規律，不少科學家們一直以來都聲稱新冠病毒的變異在可預測的范圍內。

不過，一個特殊的突變，撕裂了這項共識。4月30日，洛斯阿拉莫斯國家實驗室發表一項預印本論文，稱新冠病毒SARS-CoV-2出現一種更容易傳播的版本。研究團隊表明，早在2月底，變異體出現在歐洲。每到一個地方，它都能迅速崛起，成為主導疫情走向的一支。5月初，經《洛杉磯時報》報道后，消息也開啟了病毒式的傳播。7月初，這份研究正式刊發在《細胞》上。

這就是D614G突變。它意味著，冠狀病毒基因組某個特定位置，有了一次錯誤的書寫—核苷酸腺嘌呤（A）換成鳥嘌呤（G）。與此同時，D614G總與另外三個突變一起出現，替換了RNA原先編碼的蛋白質構件。

突變后，毒株表面會分布更多的棘突蛋白，結構更加穩定。這是個概率問題，這些棘突是跟受體結合的部位。棘突變多了，跟細胞結合的機會就會大大增加。研究者由此得出推論，變異體病毒的感染概率增強，更具傳播力。

這項研究頗具爭議。科學家所用的病毒，是偽型病毒，是人工合成的。研究也是在實驗室中完成，無法觀察到真正的突變體在人體中的表現。病毒的真實傳播，有地理、人口、氣候等各種變量差異。很難說清楚哪一株比哪一株更危險。

游戲規則

另一種擔憂是，該突變也帶來了一些蛋白質形狀的變化。要知道，這個突變位與病毒的棘突息息相關，是各種藥物研發的重要靶點，也是疫苗開發的核心。

疫苗的作用，是促使人體產生抗體，以阻斷這些棘突與病毒的結合。一般情況下，蛋白質結構改變，會使病毒突然無法被免疫系統識別。已經快開發出來的疫苗，可能會隨著時間的推移而變得無用。感染后的患者，也可能因為抗體無效，再次感染。

對新冠病毒也是如此嗎？

疫苗會到來，它比歷史上任何疫苗都要快，遠快過病毒自身的突變速度。但科學家們不會放松警惕，病毒傳播過程中跟蹤病毒的變異很關鍵。

1950年代，麻疹被認為是孩童難以幸免的疾病，死于麻疹病毒的兒童幾乎是小兒麻痹癥的2倍。該病毒在1954年被培育出來，隨后開啟疫苗研究。1960年代初問世，成了全球孩童的救星。

60年過去，麻疹病毒今天依然有效。麻疹病毒傳染性極強，俗稱“見面傳”，惡名昭彰。但它相對穩定，突變速度低于流感病毒。任何躲過疫苗的變異，都會導致病毒無法感染細胞。也就是說，疫苗把麻疹病毒逼到了死角。

新冠病毒能被逼到死角嗎？答案還有待觀察。新冠病毒是一種全新的病毒，它還在成長。現在，全球已有3000多萬人受到感染，但我們還沒有足夠廣泛的免疫力，來阻斷它的傳播。因此新冠病毒無需改變也能存活。

人類和病毒還處在一個相對默契的游戲規則里。

至少，在一定的時間內，一種病毒的老版本，會保留足夠的功能。就連流感病毒都是如此。以H1N1為例，后來的疫苗研發，仍采用2009年的毒株。其變種各有差異，但疫苗針對病毒祖先的反應，也能良好地延續至后代。得克薩斯大學奧斯汀分校的結構生物學家Claus Wilke認為，D614G突變不會影響兩個主要問題，即：如何防止病毒傳播、疫苗能否奏效。

疫苗會到來，它比歷史上任何疫苗都要快，遠快過病毒自身的突變速度。但科學家們不會放松警惕，病毒傳播過程中跟蹤病毒的變異很關鍵。因為，隨著病毒與越來越多的免疫系統相互作用，它將經歷更多的進化壓力，會迫使它發生變化，以取得生存優勢。

D614G的研究團隊也表示：“我們已經看到，在一個月的時間里，一種特定形式的病毒可以從非常罕見的形式變成全球最常見的形式，情況可能會再次發生。”

新冠的把戲

20 世紀 70 年代，美國兩組醫學研究人員進行了一項實驗，他們用同一冠狀病毒菌株故意接觸志愿者，致其感冒。隨后康復。一年后，他們再次以相同的病毒，接觸相同的康復者。結果發現，他們還是被感染了，也出現感冒癥狀。實驗證明，冠狀病毒的保護性免疫力，是短暫的。

同為冠狀病毒家族，新冠病毒也出現了免疫力消失事件。最近的幾項研究發現，在感染后的數周和數月內，新冠病毒的抗體強度和數量出現下降。一項研究還描述了中和抗體的下降，而中和抗體被認為是對再感染的絕佳保護。

通常情況下，感染清除后的兩到三周，人體內會有IgG抗體出現，對于很多病毒，尤其是兒童病毒，合理的高水平的 IgG抗體會持續多年。但已有研究發現，不少康復患者的血樣中，IgG抗體甚至 IgM抗體完全沒有。

新冠病毒到底耍了什么把戲？

7月，哈佛醫學院教授威廉·哈茲爾廷（William A. Haseltine）撰文指出，其中一個可能是，新冠病毒的蛋白質已經進化出弱免疫刺激的特性，或者具有操控免疫記憶的手段，對于使用病毒蛋白的天然變體作為抗體的疫苗來說，這可能是一個需要解決的問題。

我們知道，疫苗并非自身去清理病毒，而是為免疫系統配備了一個復雜的警報系統，每當病毒入侵，并被識別時，它會拉響警報，動員免疫系統，將其清理出境。早前，日本科學家就發現，新冠病毒會產生一種名為開放閱讀框3b（ORF3b）的蛋白質，會有效阻止I型干擾素的誘導，而后者正是免疫反應的關鍵。

我們知道，疫苗并非自身去清理病毒，而是為免疫系統配備了一個復雜的警報系統，每當病毒入侵，并被識別時，它會拉響警報，動員免疫系統，將其清理出境。

這只是新冠病毒的冰山一角。在新冠病毒的表親那里，目前科學家已經發現，有9種SARS病毒蛋白和 6 種MERS 病毒蛋白可以干擾宿主的免疫反應。新冠病毒也可能也攜帶了一套完整的基因，它們能干擾免疫記憶，解除免疫警報，這會怎樣影響疫苗的開發，還不得知。

第一代新冠疫苗預計最快將在2020年年底或2021年年初獲得批準。一個流行的假設是，這些疫苗能減少新冠病毒的傳播，恢復COVID-19之前的“正常狀態”。柳葉刀撰文指出，疫苗不可能是一個最終解決方案，回歸昔日盛景，可能是基于虛幻的假設。相反，它只是人類應對新冠病毒的整體工具之一。

目前，我們無法得知，為什么康復者的免疫力如此短暫，疫苗開發還會面臨怎樣的挑戰。人類的知識庫里，關于冠狀病毒家族的信息有限。該病毒家族被發現40年，但對它們的研究一直是個荒涼的領域。

如今，迎頭趕上的人類，還有很長的路要走。我們將注定與新冠病毒一起走向未來。