腸道菌群變化與2型糖尿病發病相關性分析

聞曉強　張潔

【摘要】 2型糖尿病是一種發病率逐年升高的代謝性疾病，其高發病率和致殘率已經嚴重威脅人類健康。腸道菌群與2型糖尿病的發生和發展關系密切，腸道菌群紊亂可引起脂多糖含量異常、機體慢性炎癥，并通過改變短鏈脂肪酸和膽汁酸代謝導致2型糖尿病的發生和發展。調節腸道菌群、恢復菌群穩態有望成為治療2型糖尿病的新方法。新型腸道微生態治療手段包括糞菌移植、減重手術，而鹽酸小檗堿、益生元、益生菌、抗生素也因發現可以調節腸道菌群而應用于糖尿病的治療。這些研究為進一步明確糖尿病的發病機制和診療提供新的思路。

【關鍵詞】 腸道菌群紊亂;2型糖尿病;腸道微生態

【中圖分類號】R691.4 【文獻標志碼】A 【文章編號】1005-0019（2020）12-295-02

糖尿病（DM）是一組以慢性血漿血糖升高為主要表現的代謝性疾病，1999年WHO提出將糖尿病分四型，即1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊類型和妊娠期糖尿病;其中2型糖尿病（T2DM）占糖尿病總體人群95%以上[1]。近年來的研究表明，健康人群與T2DM患者之間腸道菌群的結構存在顯著不同，腸道菌群可能在T2DM的發生、發展過程中起重要作用。探索腸道菌群變化與T2DM的關系，可能成為T2DM的治療及預防的突破口。本研究就T2DM與腸道菌群的關系做一綜述，旨在為糖尿病的臨床研究及治療提供新的思路。

1 人體腸道菌群概述

目前所指的腸道菌群是指人體消化道內與人共生的微生物，對人體健康起到非常重要的作用，菌群失調與多種慢性疾病的發生發展關系密切。人體腸道菌群是不斷變化的。人出生前體內外是無菌的，離開母體后從周圍環境獲得微生物，后者主要經口和肛門等進入體內，并完成定植，出生那刻腸道菌群開始建立。嬰兒出生后，鏈球菌和雙歧桿菌約在4個月內達到高峰，添加輔食后，腸道菌群又出現變化高峰，2歲后，腸道菌群種類和豐度等處于高水平狀態。人腸道微生物群組成是連續變化的，20歲以內的腸道菌群隨著年齡的增長而變化，70歲后又開始變化，逐漸成為老年狀態。人體腸道菌群受多重因素調節，已發現腸道菌有晝夜節律、季節變化，尤為重要的因素是飲食、遺傳等。此外，抗菌藥物也對腸道菌群產生影響，部分抗菌藥物在殺滅腸道有害菌群的同時，有益的腸道菌也受到損傷，甚至發生菌群失調。

2 T2DM患者腸道菌群特點

與正常人相比，T2DM患者以中度腸道微生物菌群失調為特征，產丁酸的益生菌比例降低，多種條件致病菌的含量明顯增加。T2DM患者腸道厚壁菌門比例降低，擬桿菌門、大腸埃希菌等條件致病菌水平升高，雙歧桿菌等益生菌的含量明顯減少。

3 腸道菌群變化誘發T2DM的機制

3.1 脂代謝紊亂 高脂血癥是一種全身低度炎癥性疾病，普遍認為腸道菌群在能量代謝過程中起重要調節作用。人類沒有酶來消化多種植物類食物，如纖維素、木聚糖類、菊粉等，而腸道微生物如擬桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌等發酵低聚糖，合成短鏈脂肪酸，提高機體攝取能量的能力，促進脂肪的合成及存儲。當腸道微生物群暴露于高熱量食物時，可促進食欲并使脂肪增加，進一步促使肥胖、高脂血癥、脂肪肝及胰島素抵抗的發生。研究表明[2]，肥胖者相對瘦者而言，微生物多樣性明顯降低，擬桿菌門所占比例下降，而放線菌門所占比例升高。

3.2 內毒素血癥 由于腸道微生物群的變化，緊密連接蛋白的功能障礙而導致腸道通透性增加，脂多糖（LPS）的血漿水平增加，導致低度炎癥并最終導致胰島素抵抗。研究發現，長期高水平的LPS可誘導胰島素抵抗、脂肪重塑和糖尿病的發生。內毒素血癥的嚴重程度與腸道滲透性相關，另外，腸道滲透性增加，促進LPS及腸道細菌向血液循環轉移，引起慢性低水平炎癥反應，干擾胰島素信號傳導途徑，引起胰島素抵抗。

3.3 膽汁酸代謝 膽汁酸是由膽固醇合成的內源性類固醇分子，影響葡萄糖和脂質穩態以及能量消耗。調節膽汁酸代謝的兩種主要受體是法尼醇X受體（FXR）和膜結合的G蛋白偶聯受體5（TGR5），它們對代謝紊亂的發生發展產生了巨大影響。FXR可通過增加外周葡萄糖清除率和脂肪組織胰島素敏感性來預防飲食誘導的肥胖和改善血糖和糖耐量。腸道菌群失調使膽汁酸形成過程受阻，而膽汁酸的下降，使膽汁酸抑制腸道菌群的作用減弱，又加劇腸道菌群失調，此惡性循環，嚴重影響了糖、脂肪代謝，最終導致T2DM的發生。

3.4 胰島素抵抗 T2DM由胰島素敏感性降低和胰島素分泌不足引起。胰島素抵抗，是指由于營養過剩、脂質分布異常、慢性低水平炎癥反應等引起的肝臟、骨骼肌、脂肪組織對胰島素敏感性下降的表現。菌群失調導致的腸源性內毒素血癥可促進胰島素抵抗的發生。脂多糖是革蘭陰性菌細胞壁的主要成分，可與ToLL樣受體結合，導致炎癥因子釋放。炎癥因子通過影響胰島素底物磷酸化等信號傳導途徑，導致胰島素抵抗。

4 腸道菌群可作為防治T2DM的新靶標

4.1 益生菌 是一類能夠對宿主健康產生有益作用的活性微生物的總稱，通過改善宿主微生態影響宿主能量和物質代謝[3]。目前，最常用的益生菌種是雙歧桿菌和乳酸桿菌。益生菌具有調節宿主腸道菌群平衡的作用，可抑制炎癥病原菌的入侵，保持腸道黏膜完整性，增強機體的免疫功能，減少機體氧化應激反應等，從而有效地提高胰島素的敏感性，降低血糖。

4.2 降糖藥物 降糖藥物可影響腸道微生物群的組成和多樣性，從而改善葡萄糖代謝和能量平衡，其潛在機制包括降低炎癥細胞因子的水平、調節SCFAs產生等。常用降糖藥二甲雙胍可通過增加雙歧桿菌等益生菌和產丁酸鹽細菌的豐度來改善機體糖代謝紊亂狀態，使腸黏膜屏障得到明顯改善，同時腸糖異生增加，炎性因子水平也有所下降。

4.3 抗生素 對短期口服降糖藥物失敗的初診T2DM患者加以紅霉素治療，可改善胰島素敏感性和血糖水平，但是，長期應用抗生素會導致菌群失調。

4.4 糞便移植 糞便移植是將健康人糞便中的全菌群移植到患者腸道內，重建腸道菌群。代謝綜合征患者接受正常人糞便移植后，其腸道菌群的多樣性和胰島素敏感性增加，但目前糞便移植的相關研究較少，仍需進一步的研究證實。

5 小結

腸道菌群與T2DM發生密切相關。人體腸道菌群復雜的組成及功能特點決定了其與機體能量代謝密不可分。若是從腸道菌群出發，積極探索某些腸道菌群確切的降糖功效，也許能為糖尿病預防及治療提供新思路、新方向。

參考文獻

[1]王永磊，張 靜，蘇 峰，等. 腸道菌群變化與2型糖尿病發病關系的研究進展[J]. 實用醫藥雜志，2018，35（1）：77-80.

[2]杜喜風，胡志輝. 腸道菌群失調誘發2型糖尿病的研究進展[J]. 世界最新醫學信息文摘，2019，19（63）：69-70.

[3]沈怡琳，陳爽爽，韋柳彤，等. 腸道菌群和糖尿病的關系[J]. 中國微生態學雜志，2017，29（3）：357-362.