淺談制藥企業QC實驗室檢驗數據可靠性的監控

北京協和藥廠（100050）王濤

1 制藥企業數據可靠性的現狀

整體上看，當前我國藥品生產企業在質量控制方面還存在一些問題，通過對檢查不符合的企業缺陷進行分析，導致不符合的質量控制部分主要問題是：存在嚴重數據可靠性問題，包括修改系統時間后檢測、關鍵數據無法溯源，原始記錄、原始圖譜、原始數據及計算過程缺失，檢驗原始記錄內容不一致，惡意修改積分參數，套用圖譜，生產和檢驗記錄管理混亂，提前填寫記錄，未對分析儀器的計算機系統進行權限管理和有效控制等。由此可見QC實驗室檢驗數據的可靠性問題在大部分藥品生產企業還是比較嚴重的，制定QC實驗室檢驗數據可靠性監控規程是有必要的。

2 數據可靠性的定義及原則

2.1 數據可追溯性 根據記錄中的簽名能夠追溯至數據創建者及修改人員。在檢驗過程中要求：①檢驗員要有完整的手寫簽名：本人填寫，不可替寫或代簽。②完整的日期、時間：日期的書寫格式：用四位數表示“年”、兩位數表示“月”和兩位數表示“日”的基本格式，中間可用“年月日”或“.”間隔。如：日期可寫成：“2019年01月01日”或“2019.01.01”。時間的書寫格式：一律采用“2 4 小時制”，即“小時（兩位）：分鐘（兩位）”。如：“上午八點零五分”應寫成“08:05”；“下午兩點十五分”應寫成“14:15”。③名稱：應使用全稱，不可使用不規范的縮寫或簡稱，產品名稱應寫“通用名稱”。

2.2 數據清晰性 在規定的數據保存期限內，數據應當清晰、可讀、易懂、可追溯。確保能夠完整地重現數據產生的步驟和順序。在檢驗過程中要求：①記錄應當保持清潔，不得撕毀和任意涂改。②統一使用永久性的不會褪色的黑色簽字筆進行記錄，不能使用鉛筆或其他可擦除的筆。③禁止使用不透明的涂改液涂抹或刀刮等方式以覆蓋任何已填寫的數據。④記錄填寫的任何更改都應當簽注姓名和日期，更改時應用單線劃掉，使原有信息仍清晰可辨，在原有內容的旁邊寫上更改后的內容，必要時，應當說明更改的理由。

2.3 數據同步性 在數據產生時，應當依據相應的規程直接、及時的創建正式記錄。確保在執行下一步操作前，數據不被篡改、刪除或覆蓋。在檢驗過程中要求：①檢驗員在執行操作的同時應立即直接在正式受控的文件中（如批記錄、驗證報告表格等）記錄數據和信息，不允許使用廢紙或個人的記錄本轉抄數據，避免二次轉移。特殊情況時可記錄在白紙上，但需進行說明并簽注姓名和日期，附于受控記錄中。②記錄在設計時應確保要記錄的活動有足夠的記錄空間，以保證記錄在第一時間能夠填寫完整。③記錄的日期應該是當時填寫數據的實際日期，不得倒填日期或提前填寫日期。日期和時間使用同步的時間來源（如計算機化系統的時鐘），未經授權的人員不得修改系統時間。

2.4 數據原始性 原始數據應當經過審核，原始數據或真實副本應當保存，原始數據在保存期內應當容易獲得和讀取。在檢驗過程中要求：①記錄人員應在紙質記錄上直接手工記錄觀察到的數據或行為結果。②記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，應當作為重新謄寫記錄的附件保存。③一些不保存電子數據或僅有數據打印輸出的簡單電子顯示設備（如電子天平或pH計），連接打印機將數據直接打印在紙質介質上，形成的紙質記錄，作為原始數據的追溯或佐證，附在相關主記錄中。④通過參數設置、軟件程序計算生成可顯示的數據、曲線或圖譜的儀器/設備（如塵埃粒子在線監測系統、濕熱滅菌柜等），電子數據和紙質打印文稿同時存在的，以紙質打印文稿為主數據，附在相關記錄中。⑤打印的記錄、圖譜和曲線圖上應標明產品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息，同時操作人員應在上述打印的記錄、圖譜和曲線圖等上面簽注姓名和日期。⑥記錄中的同一項內容需附多張打印條時，應按照時間順序排列。⑦如使用熱敏紙打印記錄，需復印后與原始打印記錄共同附于主記錄中。⑧實驗室以紙質數據作為主數據，所有工作站生成的數據文件均需打印，附在檢驗原始記錄中。各種儀器工作站的電子原始數據作為紙質數據的備份，并定期對電子數據進行備份。

2.5 數據準確性：記錄中填寫的數據應是正確的、真實的、完整的、有效的和可靠的。在檢驗過程中要求：①記錄的內容與上項相同時應重復抄寫，不得用“…”或“同上”等表示。②數據的有效數字的保留位數應與具體要求保持一致，數字修約時按照“四舍六入五成雙”原則。③數據轉換格式或遷移時，應確認數據的數值及含義沒有改變。④勾選項填寫規則：記錄中涉及有“□”的選擇項，應在所選擇項的相對應的方框區域內打勾，形式如“□”；“√”要全部或部分落在方框內。其余不選項的“□”不需要作任何標記。如有特殊填寫要求的應在相關文件或記錄中另行規定。⑤記錄中如果有不填寫或不涉及的空項或空頁應“/”掉（對于表格應用對角線全部填充），必要時寫上不需要填寫的原因。

3 QC實驗室監控匯總及分析

QC實驗室監控范圍包括檢驗記錄審核、電子數據審核以及實驗室現場檢查。2018年3月～2019年3月期間，對QC實驗室的檢驗記錄審核檢驗記錄和電子數據總計1440份，檢查點7486處，發現問題303處（如附表）。由附表中的數據可見，在日常工作中出現的錯誤排在第一位的是檢驗記錄書寫錯誤，填寫不完全或修改不規范，排第二位的是檢驗異常時未在電子數據中進行注釋或注釋不準確，排第三位的是紙質圖譜與電子圖譜不一致。因此，建立QC實驗室檢驗數據可靠性監控規程可以在很大程度上減少實驗室檢驗員的錯誤率[1]。

附表 QC實驗室監控出現錯誤情況

附圖 月度檢查錯誤數量占比圖

4 實驗室監控管理規范

4.1 檢驗記錄審核內容如下

4.1.1 對請驗單、初驗記錄、取樣記錄、樣品信息進行逐項核對。檢驗依據與質量標準一致。檢驗項目完整、記錄填寫完整，無空項，無空格，未檢項目應注明原因。書寫工整、正確，改錯時應用單線劃掉，使原有信息仍清晰可辨，在原有內容的旁邊寫上更改后的內容，必要時，應當說明更改的理由。

4.1.2 譜圖信息完整，數據的存貯位置應符合規定，各數據符合要求，譜圖上的數據在記錄上謄寫無誤，異常圖譜應注明原因。計算公式、計算表格使用正確，計算表格應為經驗證過的表格。

4.1.3 試劑試液、流動相、培養基使用正確、在有效期內，有相應的記錄。必要時需核對所用試劑試液、培養基的相關信息。對照品溶液、滴定液、標準液、菌液使用正確、在有效期內，有相應的記錄和使用登記。必要時需核對試劑、試液、培養基、對照品、菌種的相關信息。核對檢驗記錄中試劑試液、對照品溶液等配制編號、有效期、濃度等相關信息與相應配制記錄的一致性。

4.1.4 如涉及到儀器使用，需審核檢驗中使用儀器的日志登記情況。接收臺賬填寫項目完整、清晰、準確、及時。色譜柱使用臺賬填寫項目完整、清晰、準確、及時。

4.1.5 有效數字的修約應符合相關規定，檢驗結果應符合放行標準，如超過超常限度或工藝用水的警戒限度，應有相應的處理措施。偏差、OOS、OOT處理應按照相關規定進行處理，并且在偏差報告中明確對本次檢驗的處理結果。

4.1.6 檢驗報告書的信息與請驗單和檢驗記錄一致。根據記錄中的簽名能夠追溯至數據創建者及修改人員。如審核后發現錯誤，待檢驗員按要求改正后再審核簽名。

4.2 電子數據審計追蹤審核

4.2.1 實驗室數據形式：實驗室以紙質記錄（包括打印色譜圖加人工計算的混合記錄）形式為主數據形式。工作站測定圖譜，作為電子數據按數據可靠性要求對其產生、使用進行了權限管理和審計追蹤。工作站電子數據按要求進行積分等處理后打印成紙質數據并由檢驗人員簽字確認，同時在檢驗原始記錄中記錄積分等處理內容，以這種混合記錄形式用于檢驗結果的計算和判定。

4.2.2 數據打印要求：打印成紙質數據時，圖譜或數據應能夠體現原始信息，如樣品信息、時間、存儲路徑、測試方法等信息，圖譜應清晰可辨。工作站生成的電子數據應及時打印成紙質數據，一般圖譜打印時間與樣品進樣時間的間隔應不超過3個工作日。

4.2.3 檢驗項目所采用的由工作站生成的電子數據均需打印，并由檢驗人員簽字確認，打印后的紙質數據需附在檢驗原始記錄中。

4.2.4 檢驗項目未采用的數據，需在電子數據中注明不采用的原因或偏差編號。采用變色龍工作站的檢驗數據，找到該序列數據，右鍵單擊序列名稱，選擇“屬性”，在注釋中填入進樣不采用的針的序號和不采用的原因或偏差編號。其他工作站也應在相應的備注或注釋位置按上述要求填寫數據不采用的原因或偏差編號。

4.2.5 對于工作站升級或儀器更替，需確認歷史數據是否可以在新的工作站條件下打開，否側應留存舊的工作站用來讀取存檔數據。

4.2.6 每年GMP自檢時檢查歷史數據的可讀性，選擇當年和前4年的數據各2個，檢查數據是否能被正常讀取，填寫電子備份數據可讀性檢查記錄。

4.3 實驗室現場檢查

4.3.1 儀器設備儀器狀態標識清晰，在使用儀器狀態應為“正常”，計量標識合格證字跡清晰，儀器處于計量有效期內。儀器使用日志應存放于對應儀器設備旁，填寫內容應真實，字跡清晰、易讀，項目填寫完全。更改應簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應說明更改的理由。

4.3.2 對照品、標準品應賬物相符，自中國食品藥品檢定研究所購進的對照品、標準品，每季度應有標準對照品核查并有記錄，及時購進最新批號對照品。

4.3.3 對照品溶液、標準液、滴定液、試劑試液、流動相等均應在有效期內，且標識清晰準確。檢驗員使用完樣品后應及時歸還于樣品室相應位置，不得隨意存放。

5 總結建立QC實驗室檢驗數據可靠性監控后的效果

匯總2018年3月～2019年3月期間對QC實驗室的每月錯誤數量占檢查總數比例（如附圖），由附圖中的數據可以發現，在進行實驗室檢驗數據可靠性監控后，錯誤率在2018年8月后基本控制在5%以下，可見實驗室監控可以有效地控制出錯率，降低數據可靠性風險。通過對QC實驗室的監控，運用數據可靠性管理原則，嚴格按照監控規程對QC實驗室開展監控工作，可以降低檢驗數據可靠性的風險。藥品檢驗工作的根本目的就是保證人民用藥要安全、有效，藥品檢驗工作者必須具備嚴肅謹慎和實事求是的工作態度，熟練、正確的操作技能以及良好的科學作風和職業道德，才能對藥品質量做出正確的評價。