免疫功能正常成人重癥腺病毒肺炎臨床特征

徐磊，李國強

(1.武警后勤學院，天津 300000；2.武警特色醫學中心 綜合重癥醫學科，天津 300300)

腺病毒是一種常見的病毒，目前已有超過70種的基因型在全球普遍流行。兒童、新兵、免疫力低下者對其易感，可致呼吸道、胃腸道、角膜結膜及泌尿道等系統感染，可帶來無癥狀抑或致命性的臨床事件。腺病毒還可致免疫功能正常的成人發生致命性重癥感染。1967年美國首次報道了在健康士兵中的重癥腺病毒肺炎病例，隨后多個國家相繼報道。近年來我國報道明顯增多，B55型引發的重癥感染愈發多見。重癥腺病毒肺炎發展迅速，易致嚴重并發癥，死亡率高。為總結免疫功能正常的成人重癥腺病毒肺炎的特點，本文通過文獻復習的方法對其臨床特征進行回顧研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象免疫功能正常的成人，除外艾滋病、粒細胞減少、免疫抑制治療、長期激素治療、已知或疑似結核感染、惡性腫瘤、造干或器官移植、吸毒史記錄的患者。需滿足重癥肺炎診斷標準。

1.2 研究方法在PubMed上分別搜索“adenovirus ARDS”“severe adenovirus pneumonia”“adenovirus respiratory failure”“fatal adenovirus pneumonia”等關鍵詞，納入52篇文獻總結流行病和人口學特征，再篩選臨床資料較豐富的案例報道文獻39篇總結臨床特征。

2 結果

2.1 流行病及人口學特征52篇文獻中美國19篇，中國12篇，韓國9篇，英國3篇，法國3篇，新加坡、加拿大、沙特阿拉伯、俄羅斯、挪威、澳大利亞各1篇，總計266例患者。2000年前相關報道較少，2000年后增多，2010—2019年報道達26次(50.0%)。散發和群發病例中均可見，群發病例見于軍營、醫院、精神衛生機構。四季均可發病，發病在冬春季的報道30篇(57.7%)。病毒型別包括3、4、7、11、14、21、35、55等(圖1)，其中55型占158例(59.4%)，亦有1例3、14型重組型，1例4型和7型雙重感染者。患者年齡29.70(21.00，38.00)歲，40歲以下238例(89.5%)，60歲以上6例(2.7%)(圖2)。平民98例，軍人168例；男233例(87.6%)，女26例(9.8%)，7例未明確性別；死亡55例(20.7%)，康復211例(79.3%)。

圖1 免疫功能正常成人重癥腺病毒肺炎患者病毒類型

圖2 免疫功能正常成人重癥腺病毒肺炎患者年齡段分布

2.2 臨床特征病例資料較完整的文獻共39篇，共100例患者。男性患者78例(78.0%)，女性患者22例；軍人21例，平民79例，年齡30.00(22.00，38.00)歲。

2.2.1臨床表現 發熱85例(85.0%)，最高體溫37.8～41.0 ℃，80.9%高于39.0 ℃，34.0%高于40.0 ℃。呼吸困難75例(75.0%)，均呈進行性加重。咳嗽55例(55.0%)，早期干咳19例(19.0%)。其他癥狀有寒戰、肌痛、胸痛、腹瀉、咯血、全身不適、咽痛、皮疹、結膜充血。呼吸頻率最高達每分鐘52次，平均每分鐘(33.96±8.6)次。肺部聽診可聞及啰音、呼吸音減低、支氣管呼吸音、喘鳴音。院前病程時間為5.00(3.00，6.00)d，病情惡化發生于入院后0～18 d內，56.6%的患者于入院后3 d內發生，中位時間為入院后3.00(2.00，7.00)d。

2.2.2實驗室檢查 患者白細胞計數(white blood cell，WBC)可降低(23.1%)、正常(46.2%)，亦可增高(30.8%)，最低為1.83×109L-1，最高達28.30×109L-1。淋巴細胞計數/百分比可減少，4例死亡患者表現為WBC早期下降后期驟增。60.7%患者血小板計數(platelet，PLT)減少，最低值22.00×109L-1，中位值88.50(52.75，108.25)×109L-1。C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)升高，最高3.52 g·L-1；前降鈣素(procalcitonin，PCT)可升高，最高達35.10×10-6g·L-1。血氧分壓均不同程度下降，平均(51.85±18.11)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；二氧化碳分壓可降低、正常，亦可后期升高致Ⅱ型呼吸衰竭；氧合指數(PaO2/FiO2)下降明顯，最低34.00 mmHg，中位值61.25(49.25,106.90)mmHg。患者早期肝腎功能可正常，后期出現變化。谷草轉氨酶(aspartate transaminase，AST)升高明顯，最高達4 070.00 U·L-1；谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)升高亦常見(56.3%)，最高達2 383.00 U·L-1。乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、羥丁酸脫氫酶(hydroxybutyrate-dehydrogenase，HBDH)可有不同程度升高。見表1。

表1 免疫功能正常成人重癥腺病毒肺炎患者實驗室檢查

2.2.3病原證據 取得腺病毒感染證據的方法有快速檢測病毒核酸、血清急性期及恢復期特異性抗體、組織分離病毒、病毒培養、血液及分泌物腺病毒DNA載量檢測、活檢及尸檢找到病毒包涵體。標本包括鼻咽拭子、痰(包括氣管鏡抽取)、支氣管肺泡灌洗液，肺組織，血液，糞便。取得病原學陽性結果中位時間為6.62(3.00，8.00)d。11例記錄血清腺病毒抗體滴度，急性期3例(27.3%)大于1∶128，恢復期全部大于1∶128，中位檢測間隔時間為17.00(13.00，20.00)d。

2.2.4影像學表現 77例(77.0%)患者最終為雙肺肺炎。入院時28例(28.0%)患者為單側肺炎，左肺19例(67.9%)，右肺9例(32.1%)，其中19例(67.9%)進展為雙肺肺炎。3例(3.0%)入院時影像檢查未見明顯異常。胸片或胸部CT表現：斑片或廣泛浸潤影(34.6%)，實變影(32.7%)；廣泛磨玻璃影(12.2%)例，磨玻璃影合并實變影(20.6%)。47例(47.0%)合并胸腔積液，6例(6.0%)并發氣胸。

2.2.5臨床合并癥及結局 患者均有不同程度的低氧血癥，80例(80.0%)行機械通氣，8例行氣管切開。主要并發癥有急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)(85.0%)、肝功能異常(34.0%)、休克(24.0%)、合并細菌或真菌感染(19.0%)、急性腎衰竭(12.0%)。亦可見橫紋肌溶解(3.0%)、彌漫性血管內凝血、呼吸機相關性肺炎、凝血功能障礙、指尖壞疽、心肌炎、惡性心律失常、腦炎、腦梗死、全血細胞減少、消化道出血等。康復者病情好轉中位時間為8.50(4.75，11.00)d，中位住院時間20.00(13.30，31.00)d。死亡中位時間為入院后11.00(7.25，13.38)d。常見死亡原因為ARDS(45.7%)、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)(23.9%)、呼吸衰竭(15.2%)、感染性休克(10.9%)。其他有心室顫動、心肌炎、呼吸機相關性肺炎、腦干出血性梗死、合并鮑曼不動桿菌、煙曲霉感染、導管相關性血流感染等。3例報告后遺癥，均為肺部纖維化。8例死亡患者進行尸檢，病理特征為雙肺質量增加，嚴重充血，可有實變，彌漫性肺損傷，彌漫性肺泡出血，大量炎癥細胞浸潤肺間質，透明膜形成。

3 討論

人腺病毒是一種包含雙鏈線性DNA的無包膜顆粒病毒，1953年在人的腺樣組織中首次被發現[1]，當前已是全球普遍流行的病毒[2]。在免疫功能正常的成人中通常引起輕度自限性感染，近年來該人群重癥感染越發常見，可能與病毒變異重組后毒力增強相關[3]。

重癥腺病毒肺炎在病程中引發ARDS常見，發生機制通常認為是“呼吸暴發”，與病毒和宿主相互作用相關。動物實驗表明免疫系統清除腺病毒的方式分為3個階段：通過細胞內在和細胞外在機制消除了含病毒的吞噬細胞，在24 h內發生；樹突狀細胞激活自然殺傷細胞產生干擾素-Ⅰ，從而消除了腺病毒感染的細胞；病毒誘導的樹突狀細胞和其他抗原呈遞細胞的感染和成熟，促進強烈的體液和細胞適應性免疫反應[4]。大量腺病毒進入宿主，激活全身性炎癥系統帶來細胞因子風暴，表現為高水平的炎癥細胞因子[5]和趨化因子[4]和補體激活，限制病毒傳播并清除受感染細胞，同時誘發了嚴重的免疫病理損傷，給患者帶來極大的損害。細胞因子風暴的發生導致患者病情迅速進展，早期識別重癥患者具有重要意義。研究發現，人感染腺病毒的預后可能與腺病毒載量[6]、病毒與免疫系統相互作用[5]、病毒類型[7]和共病狀態[8]、病毒細菌混合感染[9]有關。研究發現初始單核細胞減少[10]、白介素-6和紅細胞沉降率[11]等生物學指標可能與不良預后相關。關于尋找與肺炎嚴重程度相關的生物學標志的研究還有很多[12]，但影響病毒性肺炎死亡率的因素很復雜[8]，單一的指標并不能完全指導臨床[12]，研究[13]和新的社區獲得性肺炎指南[14]更推薦采用肺炎嚴重指數評分進行病情評估。

重癥腺病毒肺炎的治療包括生命支持、抗病毒和對癥支持治療等。患者因病變累及間質、肺泡出血、透明膜形成導致難以糾正的低氧血癥，因此，維持患者生命體征平穩是為患者爭取時間的基石[15]。ECMO近年來用于重癥腺病毒肺炎患者的搶救[16]。本研究顯示其具有47.6%的死亡率。目前還無被批準的抗腺病毒藥物。西多福韋(Cidofovir，CDV)是一種無環核苷磷酸酯衍生物，可導致病毒DNA鏈終止，國外在移植患者中使用呈現一些效果，缺點是細胞攝取不足和腎毒性，但對照試驗尚未完成。布羅福韋酯是CDV的脂聯衍生物，易吸收沒有腎毒性，但因胃腸道反應、肝損害[17]和死亡事件[18]未通過Ⅲ期臨床試驗。利巴韋林[19]有成功治愈的案例。

細胞因子風暴產生的機制研究已有進展，但這些發現尚未轉化為有效的治療方法。盡管沒有證據表明使用皮質類固醇能在細胞因子風暴期間充分抑制免疫反應，但仍是治療重癥感染指南的一部分。免疫球蛋白能夠通過Fc依賴性抗炎機制阻斷T細胞活化，并含有超抗原中和抗體，用于許多高炎癥狀態的疾病。某些免疫調節藥物如抗腫瘤壞死因子或抗白介素-1制劑抑制內源性細胞因子可能有用，但大型國際隨機對照試驗尚未顯示療效。血漿吸附的方法吸收細胞因子，在動物實驗中成功，并且有臨床應用的報告[20]。其他的一些輔助療法，如硒酶、堿性磷酸酶、硫胺素、Toll樣受體抑制劑、一氧化氮抑制劑、谷氨酰胺、乳鐵蛋白、他汀類藥物和某些中藥均在試驗中，尚未顯示益處[21]。

本研究對免疫功能正常成人重癥腺病毒肺炎的臨床特點進行了總結，對其發病機制和治療方式進行了探討。本研究是基于回顧文獻報道的描述性研究，文獻涉及全球不同國家和地區，時間跨度超過50 a，每篇報道的篇幅、側重點、表述方式不同，因此部分參數存在缺失值，結果供參考。免疫功能正常成人重癥腺病毒肺炎早期迅速進展，極易合并嚴重并發癥，死亡率高。當前宿主對腺病毒的先天和適應性免疫調節機制正在研究中，腺病毒逃避宿主免疫的機制已被發現，進一步研究炎癥因子風暴發生機制有利于發現新的治療靶點，有助于對重癥患者進行早期判別及干預，從而減輕并發癥，提高生存率。