中美249例原發性食管小細胞癌的臨床病理特征對比、治療方式及預后分析

周 琳，焦笑笑，劉 璐，彭孝倩，張連峰

鄭州大學第一附屬醫院消化內科 鄭州 450052

小細胞癌惡性程度高，預后差，最常見于肺部，僅2.5%～4.1%發生在肺外器官(其中以消化道多見)[1]。原發性食管小細胞癌(primary esophageal small cell carcinoma，PESC)是最常見的肺外小細胞癌，約占消化道小細胞癌的53.3%[2]。作為罕見的食管惡性腫瘤，PESC占同期食管癌的0.4%～2.8%，占全身神經內分泌腫瘤的1%[3]。由于其發病率低，自Mckeown[4]于1952年首次報道后，目前仍缺乏大樣本多中心的研究。本研究通過回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院收治的82例及美國國立癌癥研究所“監測、流行病學和結果數據庫”(SEER)收錄的167例PESC的臨床資料，探討不同人群PESC的臨床差異、診治及預后，以加深對PESC的認識。

1 對象與方法

1.1研究對象收集2010年1月至2018年6月鄭州大學第一附屬醫院收治的經組織病理學檢查確診的82例及2008～2016年美國SEER收錄的167例PESC患者的臨床資料。排除肺等其他部位來源，共249例PESC患者納入分析，按患者臨床資料來源分為中國患者組及美國患者組。

1.2分期標準根據PESC的生物學行為特征，目前國際上存在2種分期方法：①依據2009年美國癌癥聯合會(AJCC)制訂的惡性腫瘤TNM分期。②參考小細胞肺癌美國退伍軍人醫院的肺癌研究組(Veterans Administration Lung Cancer Study Group，VALSG)標準分期[5]：局限期指腫瘤局限于食管及食管周圍組織，無淋巴結轉移；廣泛期指腫瘤超過局限期范圍，出現肝、肺、骨等遠處轉移或淋巴結轉移。

1.3治療方法SEER僅記錄原發部位腫瘤是否行手術治療。中國患者組治療手段包括手術治療、化學治療、放射治療、生物治療、分子靶向治療；治療方式包括手術治療、聯合治療、系統治療及保守治療。系統治療包括化學治療、放射治療、生物治療、分子靶向治療及其中2種或多種聯合的治療方式。聯合治療指手術治療聯合系統治療。

1.4隨訪對中國患者組患者采用電話隨訪和影像學檢查隨訪，隨訪時間自確診之日開始至2019年6月5日，隨訪時間為1～74個月，隨訪中位時間為13個月；82例患者中有73例獲長期隨訪，隨訪率為89.0%。美國患者組隨訪時間自首次治療之日開始至死亡或失訪，隨訪時間為1～93個月，隨訪中位時間為9個月，隨訪率為100%。

1.5統計學處理采用SPSS 19.0進行數據分析。應用χ2檢驗和Fisher確切概率法比較兩組患者臨床病理特征的差異。應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，預后影響因素的單因素分析應用Log-rank檢驗，差異有統計學意義的變量納入Cox回歸模型分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1兩組患者臨床病理特征比較結果見表1。中國患者組82例患者中，單一型小細胞癌75(91.5%)例，其余7例為混合型小細胞癌(其中2例為小細胞癌與少部分腺癌混合，5例為與鱗癌混合)。美國患者組中有143(85.6%)例單一型小細胞癌，24(14.4%)例混合型小細胞癌，其中包括5例與腺癌混合，6例與鱗癌混合，13例為小細胞癌與少部分鱗癌和(或)腺癌混合。

表1 兩組患者臨床病理特征比較 例(%)

續表1

2.2兩組患者腫瘤轉移情況根據確診時影像學檢查及病理檢查結果記錄轉移部位。82例中國組患者中，有80例記錄了是否發生轉移及轉移的部位，淋巴結為最常見的轉移部位(47.5%，38/80)，其次為肝臟(30.0%，24/80)、肺(10.0%，8/80)。167例美國組患者中，97例記錄了淋巴結轉移情況，其中68.0%(66/97)的美國組患者確診時已發生淋巴結轉移；此外，記錄了其他部位轉移情況的115例患者中，肝(35.7%，41/115)、肺(12.2%，14/115)、骨(9.7%，11/115)為常見的遠處轉移部位，僅1.7%(2/115)發生腦轉移。

2.3兩組患者的治療方式比較結果中國患者組75例記錄治療方式的患者中，35(46.7%)例行原發部位手術治療，包括29例根治性切除和6例姑息性切除。其中16例患者單純行手術治療；19例患者術后行化學治療和(或)放射治療，以術后化療居多(84.2%，16/19)，化療方案以依托泊苷+順鉑為主(68.6%，11/16)，其余包括紫杉醇+奧沙利鉑、奧沙利鉑+卡培他濱等，有3例為術后化療聯合放療。27(36.0%)例患者行系統治療，其中，18(66.7%，18/27)例患者行單純化學治療，化療方案以依托泊苷+順鉑為主(61.1%，11/18)；6(22.2%,6/27)例患者行化療聯合放療；其余患者分別行單純放射治療(1例)、生物治療(1例)和分子靶向治療(1例)。13(17.3%)例患者行對癥支持治療。167例美國患者中，僅15(9.0%)例行原發部位手術治療，其余治療方式未記錄在數據庫中。

中國患者組24例局限期PESC患者中，18(75.0%)例行原發部位手術治療(包括10例單純手術治療，8例聯合治療)；其余行系統治療(4例)和對癥支持治療(2例)。51例廣泛期PESC患者中，17(33.3%)例行原發部位手術治療(其中6例行單純手術治療，11例行聯合治療)；23(45.1%)例行系統治療；11例行對癥支持治療。

2.4兩組患者的隨訪及預后見圖1、表2。中國患者組73例獲長期隨訪的患者中，中位生存時間為15.0個月，1、3、5 a生存率分別為61.2%、21.5%、12.0%；美國患者組167例美國患者的中位生存時間為11.0個月，1、3、5 a生存率分別為46.2%、13.5%、9.3%(χ2=5.517，P=0.019)。中國患者組預后的影響因素為腫瘤直徑、TNM分期、VALSG分期、原發部位是否行手術治療和治療方式的選擇；美國患者組預后的影響因素為TNM分期、原發部位是否行手術治療。

圖1 中美PESC癌患者生存曲線的比較

中國患者組局限期患者行手術治療與未行手術治療的中位生存時間分別為23.0和10.0個月，行手術治療患者1、3、5 a生存率均高于未行手術治療患者(94.7%、34.3%、17.1%vs50.0%、0%、0%)(χ2=4.727，P=0.030)；廣泛期患者行放療聯合化療的預后(中位生存時間28.0個月；1、3、5 a生存率 為83.3%、41.7%、41.7%)優于單純行化學治療(11.0個月；45.9%、13.8%、0%)及非放化療(8.0個月；50.0%、0%、0%)(χ2=7.319，P=0.026)。

表2 240例PESC患者的單因素預后分析

3 討論

PESC發病率低，國內外關于其發病率的報道較少，為0.8%～2.4%[6]。然而，國內有研究[7]顯示，近20年PESC男性及女性發病率均呈明顯上升趨勢。由于其高度侵襲性、早期轉移及治療后易復發的特點，PESC被認為較其他原發部位的小細胞癌預后更差，3 a生存率僅為7%[8-9]。

目前對于PESC的組織來源仍存在爭議。有學者[10]認為，PESC來源于食管黏膜內基底層或黏膜下腺體的胺前體攝取和脫羧細胞，屬于神經外胚葉源性腫瘤。本研究中，中國與美國患者PESC均多位于食管下段，推測可能與該部位食管黏膜內含有較多神經內分泌細胞有關。另外，Ugra等[11]學者發現了伴隨鱗癌或腺癌的混合型PESC的存在，且其所占比例達10%或37%，由此提出PESC可能來源于食管黏膜的多潛能干細胞，在不同致癌因素作用下向上皮和神經內分泌腫瘤雙向分化[7]。本研究中混合型PESC的存在，也支持了這一觀點。

本研究中，中國與美國PESC均有明顯的男性發病優勢，兩者均以老年患者多見，可能與其生長緩慢，早期缺乏特異性臨床表現相關。同時美國患者平均發病年齡高于中國患者。食管癌作為中國發病率較高的惡性腫瘤之一，約90%為鱗狀細胞癌[12]；而美國食管癌發病率較低，且以食管腺癌為主要的病理類型[13]。既往也有研究[5]表明中國PESC臨床特點與鱗癌相似，而美國PESC則更接近食管腺癌。可見種族及環境等因素可能會導致不同地區腫瘤的臨床特點存在差異。與鱗癌在食管中上段發生率高于腺癌相似，中國PESC原發于食管中上段的比率明顯高于美國。此外，美國PESC患者早期淋巴結轉移率高于中國患者，可能與食管腺癌較食管鱗癌能夠更加明顯的促進新生淋巴管的生存有關[14]。由于PESC的高度惡性及侵襲性，早期易發生淋巴結轉移及遠處轉移，進展迅速且預后不良。本研究中，33.8%～68.0%的PESC患者就診時已發生轉移，與王軍等[15]研究結果相符，遠處轉移尤其以肝、肺、骨等部位多見。

由于PESC較為罕見，缺乏與治療及預后相關的大樣本研究，目前對于PESC的治療尚無指南可循。因其與小細胞肺癌在組織生物學上的相似性，PESC的治療多參照小細胞肺癌的治療方案，采用手術、全身放化療相結合的多學科治療模式[16]。手術治療是目前唯一可能治愈PESC的方法。本研究結果顯示，對于中美PESC患者，采用以手術為主的治療方式，包括單純手術治療及手術聯合放化療均可有效改善患者預后。局限期PESC行手術治療的患者1、3、5 a生存率均高于非手術患者，說明手術治療可延長局限期PESC患者的總生存期。對于腫瘤分化較差、伴遠處轉移且無法切除病灶的PESC患者，化療仍是首選方法，但是標準方案及化療時限尚無定論[17-18]，目前臨床應用最廣泛的為EP方案(依托泊苷+順鉑/卡鉑)。然而本研究結果顯示，采用EP方案化療未能使PESC患者獲得明顯的生存優勢。Chen等[9]研究結果表明，PESC應視為全身性疾病，化療聯合放療可獲得良好的治療效果。本研究中，廣泛期PESC患者采用化療聯合放療的治療方式可使患者獲得長期生存。由于手術切除對于患者基礎條件要求較高，尤其是對于體質較差、合并多種疾病的患者，放化療可考慮作為重要選擇[14]。

本研究中，中國PESC患者中位生存時間長于美國患者且1、3、5 a生存率均高于美國患者，其原因可能與美國PESC患者中腫瘤Ⅳ期所占比例較高且行手術治療人數較少有關。混合型PESC為食管神經內分泌腫瘤的少見類型，有研究[19]報道其預后優于單一型PESC，與本研究結果存在差異。因本研究病例數較少，故需擴大樣本后進一步驗證。值得注意的是，盡管單因素分析結果顯示腫瘤直徑大小、TNM分期、VALSG分期、原發部位是否行手術治療、治療方式的選擇等與PESC患者的預后有關，但是多因素分析結果并未表明其為影響PESC患者預后的獨立危險因素。

本研究尚存在一定的局限性，首先，作為中美PESC的對比分析，中國患者的選取局限于單中心，可能存在一定的偏倚。其次，治療方式的選擇為影響預后的重要因素，而美國PESC患者化療、放療等治療手段的數據缺失，無法準確對不同地區治療方式的選擇對預后的影響進行評估。因此，對于有關結論需擴大樣本、完善數據后進一步深入研究。

綜上所述，中美PESC患者在臨床病理特征、診治及預后等方面存在差異。作為一種全身性的疾病，其最優治療模式尚未確立?；诒狙芯?，對于局限期PESC患者，以手術切除為主的綜合治療可有效改善患者預后；對于廣泛期PESC患者而言，以化療聯合放療為主的綜合治療可延長患者的生存時間。